治白癜风最好的医院 https://disease.39.net/bjzkbdfyy/241101/b2ue65z.html 肝内胆管癌(ICC)是胆管癌的亚型，是第二常见的肝癌，在过去的几十年中，其发病率在全球范围内不断增加，亚洲的患病率更高。癌症相关成纤维细胞(CAF)通过招募骨髓源性抑制细胞(MDSC)来促进肿瘤生长。5-脂氧合酶(5-LO)在骨髓细胞中高度表达，对合成白三烯B4(LTB4)至关重要，后者通过作用于其受体2型白三烯B4受体(BLT2)参与肿瘤进展。
年8月13日，复旦大学何睿团队在Hepatology（IF=17.43）在线发表题为“CAFsshapemyeloid-derivedsuppressorcellstopromotestemnessofintrahepaticcholangiocarcinomavia5-lipoxygenase”的研究论文，该研究揭示了CAF可能促进MDSC的干细胞增强能力，从而为ICC攻击和化疗耐药创造最佳支持微环境，并建议5-LO/LTB4-BLT2轴作为靶向癌症干细胞的有希望的ICC化学抗性治疗靶点。
肝内胆管癌(ICC)是胆管癌的亚型，是第二常见的肝癌，在过去的几十年中，其发病率在全球范围内不断增加，亚洲的患病率更高。ICC通常无症状，具有高度侵袭性和化疗难治性，导致高死亡率。以α-SMA+癌症相关成纤维细胞(CAF)富集为特征的显著促纤维增生基质的存在是ICC的标志性组织学特征，这通常与排除T细胞浸润但大量骨髓细胞浸润有关。
癌症干性被广泛接受为肿瘤侵袭性背后的驱动力。越来越多的证据支持由肿瘤微环境(TME)提供的外在信号，特别是来自病理激活的基质细胞的各种分泌介质，对于塑造癌症干性至关重要。因此，阐明如何为癌症干细胞优化创建支持性微环境的机制可能有助于解释ICC的高侵袭性并确定新的治疗靶点。
据报道，癌细胞诱导局部成纤维细胞转化为CAF，后者又会分泌各种细胞因子来促进癌症干性和肿瘤相关淋巴管生成。然而，作为ICC微环境的主要基质成分，CAF是否可以塑造TME以促进ICC干性，在很大程度上尚不清楚。据报道，肿瘤浸润骨髓源性抑制细胞(MDSC)中增加的花生四烯酸(AA)代谢通过下游PEG2影响其免疫抑制功能。值得注意的是，早期的研究表明，AA代谢下游白三烯合成的关键酶5-脂氧合酶(5-LO)介导中性粒细胞在鼠乳腺癌模型中促进高转移细胞肺定植的能力。然而，关于调节TME内MDSCs干性促进功能的因素知之甚少。
该研究RNA测序分析显示，与来自ICC患者的血液MDSC相比，癌症MDSC中丰富的代谢途径但减少了炎症途径。ICC患者来源的CAF的共注射促进了原位ICC模型中的癌症干性，该模型因MDSC耗竭而减弱。来自CAF培养的MDSC的条件培养基(CM)显著促进了ICC细胞中的肿瘤球形成效率和干性标记基因表达。CAF-CM刺激增加了MDSCs中5-LO的表达和活性，而5-LO抑制剂在体外和体内损害了MDSCs的干细胞增强能力。此外，主要由CAF表达的IL-6和IL-33介导了MDSC中过度活化的5-LO代谢。该研究将LTB4-BLT2轴确定为5-LO促进癌症干性的关键下游代谢物信号传导。最后，BLT2阻断增强了ICC患者衍生异种移植(PDX)模型的化疗功效。
总之，该研究揭示了CAF可能促进MDSC的干细胞增强能力，从而为ICC攻击和化疗耐药创造最佳支持微环境，并建议5-LO/LTB4-BLT2轴作为靶向癌症干细胞的有希望的ICC化学抗性治疗靶点。
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