苯丁酸氮芥说明书 http://m.39.net/pf/a_5231270.html近年来，免疫治疗的出现极大地改变了肝癌治疗的格局，为肝癌患者带来了新希望。值得欣喜的是，由我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在经治晚期肝细胞癌（HCC）患者中取得了显著疗效，研究成果于近期成功登上国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》。卡瑞利珠单抗由此正式获批肝癌治疗适应证，标志着中国肝癌治疗进入“免疫新时代”。
为了让临床医生更好地了解领域内最新研究进展并将其应用于临床，从而让更多中国患者受益，中国医学论坛报特邀卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌研究的主要参与者，安徽医院陈振东教授和吴秀伟教授，为我们分析卡瑞利珠单抗获批适应证的意义，并分享肝癌研究中优秀病例。以下为整理采访精要，以飨读者。
专家简历
陈振东教授
安徽医院肿瘤中心主任
教授，博士生导师，中国科学院合肥分院特聘研究员安徽省临床肿瘤学会理事长安徽省医学会肿瘤学会前任主任委员安徽省医学会肿瘤学会第七、八届（-）主任委员中华医学会肿瘤学分会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员中国医师协会肿瘤分会常务委员
吴秀伟教授
安徽医院肿瘤中心副主任医师
医学博士 安徽省临床肿瘤学会理事安徽省临床肿瘤学会食管癌专委会副主任委员中国医疗保健国际交流促进会健康大数据和数字化医学分会委员安徽省抗癌协会监事安徽省医学会肿瘤学分会新靶点学组委员安徽省预防医学会肺癌预防与控制专业委员会委员中国医师协会肿瘤分会常务委员
肝癌少见类型中显疗效，卡瑞利珠单抗高客观缓解率成果值得肯定Q1:肝癌的具体分类是怎样的？作为肝癌中的少见类型，肝内胆管癌的发病特征及治疗手段有何特点？
陈振东教授：肝癌是一种恶性肿瘤，主要分为原发性肝癌和继发性肝癌两大类。原发性肝癌的病理类型较多，但临床上较为常见的还是肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）和肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）。由于过去通过单纯影像学难以明确诊断，因此肝内胆管癌的发生率表现较低，直到穿刺活检的出现，使得其诊断准确率更高，经统计后，ICC和HCC-ICC混合型的发病率也占到了肝癌总发病率的15%~20%左右。总的来说，肝内胆管癌的特征有以下两点：第一，即便发现早，其治疗效果依然较差；第二，传统治疗手段，包括手术、放疗和化疗等的治疗效果不明显，患者生存期短。
Q2:作为卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期HCCII期临床研究的主要参与者之一，您如何看待卡瑞利珠单抗获批肝癌适应证的意义？其未来的探索或应用前景如何？
陈振东教授：应该说这个研究是比较有意义的。在肝癌高复发转移的背景下，传统的介入等治疗手段治疗效果并不理想，尤其是在一线治疗失败的后线方案应用中，选择更加屈指可数。这项由秦叔逵教授牵头开展的卡瑞利珠单抗治疗经治晚期HCC的多中心、开放性、平行、随机、Ⅱ期临床研究（n=）结果表明，经卡瑞利珠单抗治疗后，患者的ORR为14.7%，6个月OS率为74.4%，中位OS为13.8个月，DCR为44.2%，中位起效时间（TTR）为2个月，整体安全性可控。这是患者的福音也是临床医生的福音，不仅为临床医生提供了一个很好的治疗手段，让更多晚期HCC患者可以从中获益。
肝癌治疗格局近年正在转变，联合治疗悄然兴起。卡瑞利珠单抗在单药取得肯定疗效的同时，也着手进行了联合治疗的探索。FOLFOX4（输注氟脲嘧啶，甲酰四氢叶酸和奥沙利铂）是中国晚期HCC患者的标准一线全身治疗方法之一，GEMOX（吉西他滨加奥沙利铂）是BTC患者的一线治疗方案。包括奥沙利铂在内的铂类化合物可通过诱导免疫原性细胞死亡，增强肿瘤细胞对细胞*性淋巴细胞溶解的敏感性，刺激T细胞增殖和活化来增强免疫系统的抗肿瘤活性，为铂类化疗与免疫治疗结合提供了良好的理论基础。考虑到奥沙利铂的免疫原性作用，卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂化疗可能会带来更好的临床疗效。鉴于卡瑞利珠单抗在晚期HCC中具有临床意义的疗效和可接受的安全性，我们进行了一项多中心II期研究，以评估卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX治疗HCC或卡瑞利珠单抗联合GEMOX治疗BTC患者的疗效和安全性。研究从年4月27日至年10月31日，共纳入了34例HCC（27例，79.4%HBV阳性）和47例BTC（17例，36.2%HBV阳性）患者。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，DCR高达79.4%，在32例可评估的BTC患者中，DCR高达90.6%。最常见的不良反应为中性粒细胞计数减少、白细胞减少、血小板减少和过敏，多为1~2级，可控可耐受。因此表明，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX化疗的耐受性好，可能成为晚期HCC和BTC有前景的治疗方案。
吴秀伟教授：我国肝癌患者常有乙肝或丙肝病*感染病史，同时基础肝病较多、巴塞罗那分期较晚且肝癌转移较为常见，因此患者基线情况较差。但卡瑞利珠单抗能在如此治疗人群、在众多免疫治疗药物中异*突起，获得比较理想的治疗数据，并且顺利获批肝癌二线治疗的适应证，我想这也充分体现了卡瑞利珠单抗的应用优势。
二线适应证已经获批，而免疫治疗的一线研究也已开展，从目前部分研究数据来看，结果值得期待。
从临床病例看卡瑞利珠单抗疗效覆盖肝癌多分型
Q3:您在临床收治患者的过程中，是否有令您印象深刻的病例？
吴秀伟教授：作为卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX治疗HCC或BTC患者II期临床研究的分中心之一，我们科也入组了一些肝癌患者，其中一例Ⅳ期HCC患者令我印象深刻。患者肺内多发转移，且肿瘤负荷较大，一线治疗应用卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案6周期后，由于出现四肢末梢麻木而停用化疗，后改用卡瑞利珠单抗单药治疗，应用两个周期后，患者即达到PR，且持续PR，总体不良反应可控。由于患者自觉良好，因此停药，PFS达18个月余，OS未达到。
相关病例
患者情况
57岁男性，.06.27行颈胸腹盆CT提示：肝脏多发占位，考虑原发性肝癌；双肺结节，转移癌不排除。.07.04行肝脏穿刺活检病理：倾向肝细胞性肝癌。
诊疗经过
年8月10日入组SHR--APTN-II--PLCII期临床研究；
年8月17日开始卡瑞利珠单抗mgd1q2w联合FOLFOX4方案治疗；FOLFOX4方案化疗12程（6周期）后开始出现四肢末梢麻木，停用化疗；
年2月开始改为卡瑞利珠单抗单药，剂量同前；甲钴胺营养神经处理，四肢末梢麻木症状逐渐好转。
疗效评估
患者TSH升高；AFP恢复正常；评效：PR；初诊初治Ⅳ期原发性肝细胞性肝癌，PFS：18月余，OS未到。RCCEP持续存在，未处理，部分自行脱落，少量出血，无不适。
图1年08月11日胸腹部CT结果图
图2年10月10日胸腹部CT结果图
图3年5月30日胸腹部CT结果图
图4年9月13日胸腹部CT结果图
Q4:除了治疗肝细胞癌患者，卡瑞利珠单抗单药或联合方案是否可以在其他类型肝癌中应用？您会为哪些患者应用？
吴秀伟教授：在一例卡瑞利珠单抗治疗肝内胆管癌的病例中，患者肿瘤负荷较大（直径约10cm），同时伴腹膜后、胰头周围多发淋巴结转移。一线治疗后肿瘤快速进展，锁骨上及双肺等多发转移灶，因此我们也可以看到肝内胆管癌具有愈后较差、容易快速进展的特点。随即改用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗方案，患者最终PFS达9月余，OS约15个月左右。与以往肝内胆管癌的治疗数据相比，卡瑞利珠单抗联合方案具有明显的应用优势。
相关病例
患者情况
51岁女性；年3月27日MRI示：肝实质内多发异常信号，考虑肝癌伴肝内转移，腹膜后、胰头周围多发肿大淋巴结；年3月31日肝脏穿刺病理示：（肝脏穿刺组织）送检组织中见异型小腺体样结构，考虑为腺癌。免疫组化：CK（+），CK7（+），TTF-1（-），Syn（-），CgA（-），CD56（少量+），Ki-67（+，约25%）。倾向为胆管细胞型肝癌。
诊疗经过
年4月7日开始吉西他滨1.6d1、8+替吉奥50mgbidd1-14方案化疗4周期，评效SD；
年8月底无意中发现左颈部包块，约3*3cm大小，质韧，固定，无触痛。病情PD；
年9月6日入组SHR--APTN-II--PLCII期临床研究；
年9月12日开始卡瑞利珠单抗mgd1q2w联合阿帕替尼mgqd口服；服药后1周出现血压升高，缬沙坦80mgqd后血压/90mmHg左右；第2周期开始Ⅱ度血小板下降，阿帕替尼两次减量为mgqd，TPO后血小板恢复；
年11月因疲乏、食欲下降停用阿帕替尼；继续卡瑞利珠单抗mgd1q2w单药治疗。
疗效评估
患者未见RCCEP；TSH升高；血压升高、血小板下降、疲乏、食欲下降，考虑阿帕替尼副作用；PFS：9月余；出组后未抗肿瘤；年1月27日死亡，OS：15月余。
图1年9月6日颈胸腹部CT结果图
图2年11月1日颈胸腹部CT结果图
图3年6月13日颈胸腹部CT结果图
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