白癜风专家会诊 https://news.39.net/bjzkhbzy/171020/5778539.html导读：Ivosidenib（艾伏尼布）是首个靶向抑制异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的口服小分子抑制剂，也是目前唯一获得FDA批准治疗IDH1突变的研究药物。Ivosidenib（艾伏尼布）的诞生是AML治疗领域一个里程碑事件，对于AML的治疗及预后产生了非常重要的影响。而今，Ivosidenib用于二线治疗胆管癌，这一重大发现是怎么产生的呢？下面一起来看看吧！
胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。胆管癌发病率低，具有高度异质性和侵袭性，其患者预后不良。最常见的胆管癌类型有肝内胆管癌（intrahepaticCCA，iCCA）、肝门部胆管癌（perihilarCCA，pCCA）和远端胆管癌（distalCCA，dCCA），后两者也被合称为肝外胆管癌（extrahepaticCCA，eCCA）。近年来，全球CCA的发病率和死亡率呈上升趋势。根据研究表明，截止至年，全球约有40万例CCA新增病例，其中近28万例发生于亚洲。
胆管癌目前的治疗现状和治疗难点
由于CCA患者（尤其是iCCA）早期没有明显的临床症状，晚期才出现盗汗、黄疸、腹水、肝肿大等特殊的临床表现。基于这种情况，大多数疾病都是在中晚期才诊断出来的。只有35％左右的患者可以进行肿瘤切除或肝移植治疗，而且术后易复发，5年生存率仅为5％~15％。对于已经没有手术指征或不适合作局部治疗的CCA患者，其主要的治疗方法是化疗和放疗。化疗患者多预后不良，中位生存期通常小于1年。虽然外照射、立体定向放射治疗和质子束放射治疗对CCA有一定的治疗效果，但由于严重的不良反应和缺乏高级别临床证据，目前仍未形成最佳的放疗方案。对于进展过快或浸润转移的CCA患者来说，姑息治疗可能是这类患者唯一的治疗选择。这也是目前胆管癌治疗领域的一大难点和痛点。
近年来，随着生物检测技术日趋成熟，CCA的潜在分子病理学逐渐显现。一些研究表明CCA有很高的异质性。近40％的CCA患者存在潜在的靶向基因突变，这样一来，后期可能需要做靶向治疗，因此针对CCA的分子靶向治疗的重要性日渐明显。
Ivosidenib（艾伏尼布）是首个靶向抑制异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的口服小分子抑制剂，也是目前唯一获得FDA批准治疗IDH1突变的研究药物。Ivosidenib（艾伏尼布）的诞生是AML治疗领域一个里程碑事件，对于AML的治疗及预后产生了非常重要的影响。而今，Ivosidenib用于二线治疗胆管癌，这一重大发现是怎么产生的呢？下面请看具体分析。
探索——首创新药物ivosidenib（AG-）的发现之旅
年，Keystone制药公司的合作伙伴Agios制药有限公司通过高通量测试（HTS）筛选出首个针对IDH1R突变的小分子抑制剂AGI-。虽然在IDH1突变的异种移植模型中，AGI-对2-HG表现出很强的抑制作用，但其代谢稳定性差、药物制备不良等问题极大地限制了其临床应用。
随后，科研人员对AGI-的代谢物进行了深入研究，在一系列旨在提高代谢清除率的药物化学优化步骤之后，发现一种代谢稳定的化合物AGI-——酶和细胞水平上都很活跃,并对其化学结构进行了多次优化。
经过反复试验，得到了最佳的药物产品ivosidenib（AG-）（图1）。该产品具有优良的酶活性和细胞活性，肝微粒体稳定性好，膜通透性高，外排率低。同时，ivosidenib对IDH1突变有较高的选择性，而对野生型和突变型IDH2无抑制作用。在随访和药效学评价中，ivosidenib表现出良好的活性和安全性，有望进一步开发为抗癌药物。
图1Ivosidenib的发现及优化过程
突破——ivosidenib（艾伏尼布）为AML患者提供了全新的治疗选择
年6月，《NewEngland》报道了一项临床试验的中期结果，其中包括名有IDH1突变的复发难治性AML患者，应用ivosidenib后，患者总缓解率为41.6％，完全缓解（CR）+有部分血液改善的完全缓解（CRh）平均持续时间为8.2个月。依赖输注红细胞和/或血小板输血的84名患者中，有29名（35％）于56天不依赖输血。基于这一突破性临床试验的结果，年7月，美国食品和药物管理局（FDA）批准ivosidenib用于治疗成年患者的IDH1突变，成为世界上第一个批准的IDH1抑制剂。
全速前进——ivosidenib（艾伏尼布）中国开发，有望让更多患者获益
目前国内已经上市的AML治疗药物中，还没有一款产品对IDH1突变的AML患者真正有效。为满足国内IDH1突变AML患者的迫切需求，基石药业于年与Agios达成独家合作，并获得ivosidenib在中国的临床开发和商业化及许可协议。并且，目前正全力推进ivosidenib在中国的临床研发。我们期待着这些研究的结果，并希望ivosidenib能够尽快在中国投入使用，使更多的中国患者受益。
ivosidenib（艾伏尼布）再获批新适应症——二线治疗胆管癌
近日，《lancetoncology》发表了一篇关于ivosidenib（AG-）的III期临床试验ClarlDHy，ClarlDHy是针对IDH-1突变胆管癌的晚期化疗的临床试验。研究表明Ivosidenib能显著改善胆管癌患者的生存质量，并延长总生存期（OS）10.8个月，死亡风险降低66.5％。
ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该试验的研究对象是例持续进展的胆管癌患者（服用ivosidenib前接受过1-2次全身治疗），这些患者均携带IDH-1基因突变。该试验的主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观存在反应率（ORR），等等。
结果：ivosidenib组PFS为:2.7个月，安慰剂组为1.4个月（P＜0.）。ivosidenib组6个月无进展生存率为32％，12个月无进展生存率为22％。Ivosidenib组OS为10.8个月，安慰剂组为9.7个月（P=0.06）。疾病控制:53％vs28％。中位持续发展时间为2.6个月（IQR1.4–6.0）对16个月（1.1–2.7）。3级及以上不良反应发生率为30％vs22％。
ivosidenib（艾伏尼布）的安全性
在安全性方面，ivosidenib组治疗期间常见的不良事件(TEAE)包括：恶心(32.1%)，腹泻(28.8%)，疲劳(23.7%)，咳嗽(19.2%)，腹痛(18.6%)，腹水(18.6%)，偶见心电图qt间期延长。Ivosidenib组3级及以上不良事件为46%，安慰剂组组为36%，两组均无治疗相关死亡发生。另外，服用ivosidenib组患者在生活质量方面更好。
ivosidenib（艾伏尼布）相比其他胆管癌药物的重要性
ivosidenib整体药效相较于FGFR抑制剂而言有效应答率略低。然而，考虑到IDH和FGFR2变异的不重叠性，IDH抑制剂的研发对于含有IDH变异的患者亚群仍具有不可替代的重要意义。
Ivosidenib相比其他治疗胆管癌的药物，其耐受性良好。接受ivosidenib治疗的患者最常见的治疗紧急不良事件是低度腹泻，恶心和疲劳。治疗中止率或剂量减少率较低。尽管此处报道的发现特定于IDH1突变的晚期胆管癌患者，仅占疾病人群的一小部分，但肝内胆管癌的发病率在国际上正在增加，并且代表了未满足需求不断增长的领域。与安慰剂的RPSFT调整数据相比，ivosidenib的总生存率有显着改善。没有确定的有效替代方案，没有理由拒绝接受安慰剂的患者使用ivosidenib（艾伏尼布）。
总之，在标准化疗进展的晚期IDH1突变型胆管癌患者中，ivosidenib治疗显著改善了交叉调整后的无进展生存期和总生存期，具有良好的安全性。Ivosidenib的临床研究显示了针对分子定义的胆管癌亚组的可行性和临床益处，并保证了肿瘤突变谱分析作为这种异质性疾病的新护理标准。
总结与展望
ivosidenib（艾伏尼布）已被批准用于治疗IDH-1突变的复发或难治性AML。随着ivosidenib的临床试验进一步开展，ivosidenib有望在胆管癌领域发挥更重要的作用，并为胆管癌IDH-1突变患者带来新的希望。目前，ivosidenib已被纳入NCCN指南，作为IDH-1突变胆管癌的二线治疗选择。在近期结束的年中国临床肿瘤学（CSCO）会议上，在胆道肿瘤的诊断和治疗指南中，IDH-1突变的患者也被推荐服用ivosidenib（III级专家推荐，1A类证据）。笔者期望ivosidenib（艾伏尼布）可以被批准用于早期市场，让更多的患者受益。
参考文献：[1]BanalesJM,MarinJJG,LamarcaA,etal.Cholangiocarcinoma:thenexthorizoninmechanismsandmanagement[J].NatRevGastroenterolHepatol,,17(9):-.[2]InformaPLC.DatamonitorHealthcare[DB/OL].[-09-11].
