FDA于10月1日批准了futibatinib(Lytgobi)用于伴有FGFR2基因融合或重排的既往治疗过的、不能切除的、局部晚期或转移性的肝内胆管癌患者。本次批准是基于多中心、开放标签、单臂、2期FOENIX-CCA2试验(TAS--;NCT)，其中包括例既往治疗、不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌患者，这些患者携带FGFR2基因融合或其他重排。
根据年美国癌症研究协会（AACR）会议上提出的2期FOENIX-CCA2研究结果，Futibatinib此前于年被FDA授予突破性疗法称号，并于年3月被FDA接受优先审查，治疗先前治疗的局部晚期转移性胆管癌患者。
胆管癌的常见靶点
大约高达40%的胆管癌，特别是肝内胆管癌，有一个可靶向的治疗选择。大约15%至18%的胆管癌将具有FGFR2融合或其他重排。肝内胆管癌的另一个最常见靶点是IDH1，约为13%至18%。在从肺门和远端到肝内的所有胆道癌中，BRAF突变的频率较低，但也普遍存在，大约在5%至7%之间。最后是一些罕见靶点，NTRK和ROS突变出现在不到1%的胆管癌中。
Futibatinib——胆管癌第四款靶向药
目前，胆管癌靶向治疗已经逐步进入正轨，futibatinib外FGFR2靶点已有两款药物获批上市，另外IDH1靶点也有一款药物获批。
Futibatinib(TAS-)是一种结构新颖、不可逆、高选择性的FGFR1-4抑制剂，在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。
2期FOENIX-CCA2研究旨在评估Futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的肝内胆管细胞癌患者中的疗效和安全性。所有患者接受口服Futibatinib20mg每日一次。研究主要终点为独立影像学委员会(ICR)评估的ORR；次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性。
研究共纳入例具有FGFR2融合/重排的在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。53%的人之前接受过2种或以上的治疗。此外，78%的肿瘤中存在FGFR2融合，22%的肿瘤中存在FGFR2重排。
在年10月1日的数据截止日期，70%的患者停止治疗。在年AACR年会上提交的数据显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。此外，futibatinib提供的ORR效益在所有分析的患者亚群中都是一致的，包括65岁及以上的患者和以前接受过2种或以上治疗的患者。
年AACR年会上提交的的数据显示，futibatinib的DCR为82.5%，预可行性研究的中位数为9.0个月。此外，使用该药物的中位OS为21.7个月，12个月OS率为72%。此外，futibatinib提供的ORR效益在所有分析的患者亚组中都是一致的，包括65岁及以上的患者和以前接受过2种或以上治疗的患者。
来自探索性生物标志物分析的数据表明，在那些具有FGFR2融合(43.8%)和FGFR2重排(34.8%)的患者中，以及具有BICC1融合(41.7%)和非BICC1融合(44.6%)的患者中，使用Futibatinib获得的ORR是一致的。同时发生基因改变的患者ORR无显著差异，包括TP53突变(38.5%)。
安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。
TaihoOncology公司总裁兼首席执行官TimWhitten在一份新闻稿说:“Futibatinib是一种有效的、耐受性良好的治疗方法，可口服肝内胆管癌患者。”“这项批准对患者来说是一个重要的里程碑，可能为改善预后带来希望。作为一个家庭受到胆管癌影响的人，我非常清楚这种疾病对患者及其亲人的影响。”
佩米替尼
佩米替尼在年4月17日被FDA加速批准为首个适用于治疗FGFR2融合/重排的胆管癌（CCA）的药物。
FIGHT-试验是一个开放、单臂二线治疗晚期胆管癌患者的2期研究，共纳入例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，这些患者既往未接受过选择性FGFR抑制剂治疗。根据基因状态分为3组（A组：FGFR2融合/重排；B组：FGFR突变；C组：非FGFR突变），所有患者均接受佩米替尼治疗（13.5mg每日一次，用2周歇1周）。
在FGFR融合/重排患者中，主要研究终点ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，部分反应率为32.7%，DCR为82%，DOR中位数为7.5个月。mPFS为6.9个月，mOS为21.1个月，生存期得到大幅度延长，意味着的患者用佩米替尼治疗效果非常不错。
英菲格拉替尼
英菲格拉替尼（Infigratinib）于去年5月获批用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者。基于名患者2期试验（NCT50967）的数据，在这些患者中，有名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。所有患者接受Infigratinib（每次mg，用3周停1周）治疗。
研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。
艾伏尼布
年8月，FDA批准艾伏尼布（Ivosidenib）用于治疗先前治疗过的，局部晚期或转移性胆管癌的IDH1突变的患者，该监管决定基于3期CrarIDHy研究（NCT）结果的支持。
ClarIDHy研究的结果表明，ivosidenib和安慰剂的中位PFS(95%CI)分别为2.7个月和1.4个月。在随机接受ivosidenib治疗的6个月和12个月时，分别有32%和22%的患者没有出现疾病进展或死亡。与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受ivosidenib的患者OS的关键次要终点更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P=.06）。6个月OS率分别为67％vs59％；1年OS率分别为48％vs38％。
来源：国际肝胆资讯