mRNA治疗学对于疫苗接种、蛋白质替代、基因编辑，免疫治疗和组织再生至关重要。特别是对于mRNA疫苗，通过其对进行中的新型冠状病*疫情的抑制得到证明。鉴于这一成功，人们预计用于其他应用的mRNA治疗的临床研究将激增。然而，为了充分挖掘mRNA药物的潜力，该领域必须首先开发能够进入患病细胞和组织的递送系统。需要递送系统因为“裸”mRNA具有不利的药代动力学性质，并且在到达靶细胞的细胞质(在那里发生向功能蛋白的转译)之前被迅速降解和清除。高效的传递系统必须保护mRNA在体内不被核酸酶降解、诱导靶细胞摄取，并将mRNA从内体释放到细胞质中。尽管脂质纳米粒(LNP)已被证明是适合人类的RNA递送系统，但大多数将其mRNA递送至免疫细胞和肝细胞外的细胞靶位的能力有限。通过肌内注射将mRNA疫苗有效递送至免疫细胞，而蛋白质替代和免疫治疗通常需要静脉内给药。例如，美国食品与药物管理局批准的小干扰RNA(siRNA)LNP药物patisiran可治疗经胎盘输送至肝细胞后的遗传性甲状腺素运载蛋白淀粉样变性。此外，IntelliaTherapeuticsandRegeneron最近进行的一项临床试验显示使用RNA-LNP介导的基因编辑治疗艾米-卢瓦尔多西症的阳性数据。这些成功突出了RNA-LNP治疗疾病的潜力。然而，在实现将系统RNA递送至肝和脾以外的器官方面进展甚微。
mRNA-LNP设计和递送的几个方面可以进行调整，以追求转染困难的细胞靶，包括脂质组分、mRNA序列、给药途径和掺入活性靶向剂。LNP通常包含四种脂质成分:可电离脂质、两亲性磷脂(即辅助脂质)、胆固醇和聚乙二醇(PEG)脂质。可电离脂质一直是LNP发展的主要焦点，因为当内体内局部pH值下降时，可电离脂质通过质子化在促进内体逃逸方面发挥关键作用。然而，通过对大型文库的筛选，已鉴定出很少有将mRNA递送至肝和脾外的材料。替代给药途径可以解决这个问题，正如对mRNA递送至器官(包括心脏、脑和肺）所证明的，肝外mRNA递送也可以通过掺入带电的两亲性磷脂来实现，它将蛋白质表达从肝脏转移到脾脏或肺部。尽管取得了这些进展，但将mRNA-LNP递送至胰腺细胞仍具有挑战性。这种疗法可以为癌症和糖尿病等无法治愈的胰腺疾病提供救命的治疗。胰腺执行内分泌和外分泌功能；胰岛中的细胞负责维持葡萄糖稳态，而腺泡细胞分泌消化酶进入十二指肠。使用病*递送系统已经证明了泛创造mRNA递送的临床潜力。例如，Gittes和他的同事发现，将病*基因递送至胰腺可再生产生胰岛素的β细胞，可作为自身免疫性糖尿病的一种治疗方法。虽然病*性的载体是有效的细胞换能器，它们有整合到宿主基因组中的风险，并且是高度免疫原性的，这限制了它们重复给药的能力。此外，它们在胰腺中的治疗用途需要使用内镜逆行胰胆管造影通过胰管注射，这是侵入性的，有诱发胰腺炎的风险。
作为病*基因治疗的一种替代方法，本研究致力于开发mRNA-LNP，以使非病*基因能够递送至胰腺。同时还希望降低所需输注程序的侵入性。为了实现这一点，转而采用腹腔内注射，这是一种将药物选择性递送至腹膜腔内疾病部位(如卵巢和胰腺肿瘤)的有效策略。与静脉内给药相比，腹膜内给药可降低全身*性，提供更高的生物利用度，并由于纳米颗粒在腹膜周腔内的高保留而延长与腹膜器官靶的接触。在此，本研究描述了一种LNP公式，该公式可将mRNA高效、选择性地递送至胰腺。结果表明，mRNA-LNPs的腹膜内递送诱导胰腺中结构独特的可电离脂质的稳健蛋白表达。这种策略主要在β细胞中诱导蛋白表达，β细胞是位于胰岛中的胰岛素产生细胞。总之，这些数据表明，mRNA-LNP是在难以转染的胰腺细胞中诱导蛋白表达的一种可行的非病*手段。