在过去的二十年间，分子靶向和免疫治疗已经彻底改变了肿瘤的治疗前景。最显著的成就体现在非小细胞肺癌(NSCLC)方面，针对此癌种的生物标志物数量迅速增加。事实上，NSCLC现在几乎是精准医疗的代表，几乎70%的NSCLC具有基于生物标志物的疗法。此外，分子诊断已支持针对特定受体、抗原或分子途径的药物和治疗性抗体的开发，这些受体、抗原或分子途径对肿瘤细胞增殖和侵袭、肿瘤生长、免疫和各种恶性肿瘤的转移至关重要。
胆管癌(CCA)由于其多样化的分子特征是一种很有前途的靶向治疗候选者。早期CCA以手术切除和辅助化疗为主，晚期CCA则以全身化疗为标准治疗。CCA患者多表现为疾病晚期，预后较差。包括二代测序(NGS)在内的分子技术已经在CCA患者的肿瘤中发现了新的突变。当前数个CCA治疗的分子靶点已被确定，包括IDH1和IDH2以及FGFR2。
此外，也有一些组织不确定类抗癌药物被批准。例如，用于MSI-H或dMMR不可切除或转移性实体瘤的药物。用于成人和儿童高TMB-H实体瘤的药物。以及靶向NTRK基因融合的疗法被批准用于局部晚期或转移性实体瘤的药物。FDA还批准了治疗BRAFVE突变的不可切除或转移性实体瘤的药物。
本文旨在介绍和讨论分子靶向治疗晚期CCA患者的进展。
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NTRK
NTRK融合产物激活TRK基因，进而激活下游信号通路PI3K和MAPK，导致肿瘤细胞增殖和侵袭。因此，NTRK抑制剂是NTRK融合阳性癌症患者有希望的靶向治疗方法，并在NSCLC、黑色素瘤和其他肿瘤中显示出抗肿瘤反应。在1-3%的CCA患者中鉴定出NTRK基因融合。下表显示了评估NTRK抑制剂在NTRK融合阳性转移性或不可切除局部晚期实体瘤中的关键临床试验。
拉罗替尼是第一代高选择性泛NTRK抑制剂，可抑制癌细胞增殖。在患有TRK融合的儿童和成人实体瘤患者中，它显示出强大和持久的抗癌疗效。Drilon及其同事进行了一项针对成人的1期试验(NCT)，一项针对儿童的1/2期试验(NCT)，以及一项针对患有局部晚期或转移性实体瘤的儿童和成人的2期试验(NCT)。共有55例17种TRK融合阳性肿瘤类型患者，其中2例为CCA。客观缓解率(ORR)较高，为80%。一年后，55%的患者仍然无进展。基于这些发现，拉罗替尼于年11月获得FDA加速批准，用于患有NTRK阳性实体恶性肿瘤的成人和儿童患者。目前，MDAnderson癌症中心和美国国家癌症研究所(NCI)正在进行一项2期试验，以调查拉罗替尼对先前治疗过的局部晚期或转移性实体瘤患者的疗效和NTRK基因扩增患者中的疗效(NCT)。另一项正在进行的2期临床试验旨在评估拉罗替尼对复发或难治性晚期实体瘤患者NTRK基因融合的疗效(NCT)。
恩曲替尼是另一种选择性泛TRK抑制剂，对ROS1和ALK有活性。在两项I期研究(ALKA--和STARTRK-1)中，恩曲替尼用于例患有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的复发或难治性晚期/转移性实体瘤患者。恩曲替尼耐受性良好，只有15%的患者需要调整剂量。
2期STARTRK-2试验是一项开放标签、多中心、全球篮子研究，纳入了携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体肿瘤患者(NCT)。一项针对NTRK融合阳性肿瘤的集中综合分析显示，在中位随访12.9个月时，中位缓解持续时间为10个月，客观缓解率(ORR)为57%。中位总生存期(OS)为21个月，中位无进展生存期(PFS)为11.2个月。基于这些研究结果，恩曲替尼于年8月获得FDA加速批准用于NTRK基因融合和转移性或不可切除的局部晚期实体瘤患者。
NCCN指南推荐拉罗替尼和恩曲替尼作为不可切除或转移性iCCA和eCCA与NTRK基因融合的一线或后续治疗方案。恩曲替尼和拉罗替尼均被批准用于治疗具有NTRK基因融合且既往治疗后进展的不可切除或转移性实体瘤。然而，目前关于CCA患者的数据有限。
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BRAFVE
BRAF基因是一种癌基因，其蛋白产物能够上调RAS/RAR/MEK通路。BRAF突变已在几种实体恶性肿瘤中被发现，包括结直肠癌、NSCLC和黑色素瘤。已有超过50种不同的BRAF突变被报道，其中VE点突变是最常见的突变。在CCA中，BRAF突变并不常见，几乎只发生在iCCA中，患病率在5%-7%之间，1.5%的iCCA患者有BRAFVE突变。
达拉非尼是RAF抑制剂，通过降低MEK和ERK的下游磷酸化，激活caspase-3/7导致细胞凋亡。即使肿瘤最初仅对达拉非尼有反应，但如果另一途径激活MEK蛋白，肿瘤最终可能对治疗产生耐药性。曲美替尼是MEK1/MEK2的选择性抑制剂，与达拉非尼联合使用，可防止肿瘤利用这种逃逸机制。在2期单臂、开放标签试验ROAR中，BRAF队列包括43例患有BRAFVE突变CCA的成年患者。患者接受曲美替尼+达拉非尼，ORR为51%，平均OS为14个月，平均PFS为9个月。
Salama等人报道了NCI-MATCH试验的结果，这是一项单臂开放标签研究，纳入了29例在标准治疗线上取得进展的不同实体肿瘤患者，其中包括4例iCCA患者。患者服用达拉非尼+曲美替尼，ORR为38%，中位OS为28.6个月，中位PFS为11.4个月。这些试验的结果支持FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合用于BRAFVE突变阳性、不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童。
在一期研究中，目前正在评估BRAFVE突变实体瘤(包括CCA)患者对ABM-的反应。ABM-是BRAFVE突变肿瘤的选择性抑制剂(NCT)，伴有BRAF突变的晚期实体瘤(包括BTC)患者是第二代BRAF抑制剂BGB-一期研究的重点(NCT)，将选择性ERK1/2抑制剂JSI-与BRAF抑制剂联合使用是另一种潜在的研究策略。
尽管在管理BRAFV突变患者方面取得了重大进展，但还需要进一步的研究。例如，在研究达拉非尼和曲美替尼的疗效以及TP53和BRAFVE同时突变时，早期研究报告称，这与更严重的疾病有关，导致达拉非尼和曲美替尼的临床疗效较低。此外，BRAFVE/TP53突变患者与PFS和OS降低相关。
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FGFR2
FGFR2改变包括重排、扩增和突变，在10-16%的iCCA患者中存在。这些改变激活MAPK，促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成。最近，选择性FGFR抑制剂被用于FGFR2融合阳性的iCCA患者，并产生了显著的临床反应，促进了2/3期试验，并加速了FDA批准。
佩米替尼是FGFR1、2和3的选择性抑制剂，肿瘤细胞中的自磷酸化和FGFR介导的信号级联。在2期多中心、开放标签的FIGHT-试验中，先前接受过治疗的转移性CCA合并FGFR2融合或重排(n=)、其他FGFR突变(n=20)或野生型FGFR(n=18)患者接受佩米替尼。FGFR2融合或FGFR2重排患者ORR为35.5%。中位PFS和OS分别为6.9和21.1个月。基于这些结果，佩米替尼成为FDA批准的首个靶向治疗FGFR2融合或FGFR2重排的转移性CCA的药物。目前，FIGHT-是一项正在进行的三期临床研究，比较佩米替尼与吉西他滨和顺铂化疗，以确定该药物在CCA一线治疗中的疗效(NCT)。
Infigratinib是另一种高选择性FGFR1-3抑制剂，在早期试验中显示FGFR2融合患者有很好的抗肿瘤活性。对化疗耐药的晚期iCCA患者参加了一项多中心、开放标签的2期临床试验。在例入选患者中，例具有FGFR2融合阳性或FGFR2重排。在接受Infigratinib治疗的FGFR2融合或FGFR2重排的患者中患者，ORR为23.1%，表明治疗后具有显著的临床活性。1年5月，FDA加速批准infigratinib用于先前治疗的局部晚期CCA或FGFR2融合或FGFR2重排的转移性CCA患者。
对于FGFR2融合或重排的未经治疗的CCA患者，infigratinib也是一种潜在的靶向治疗方法。EVIDENCE-是一项正在进行的三期临床试验，该试验招募了未经治疗的局部晚期CCA患者或FGFR2融合或FGFR2重排的转移性CCA患者。该研究中患者接受了infigratinib或吉西他滨和顺铂的标准化疗方案。因此，infigratinib在晚期CCA患者的联合治疗中有潜在的作用，进一步的临床试验结果值得期待。
Futibatinib是一种不可逆的FGFR1-4抑制剂，可与激酶结构域P-loop的保守半胱氨酸残基结合。在一项I期试验中研究了Futibatinib，该试验招募了例既往治疗过的晚期实体瘤患者，其中83例CCA伴FGFR2突变、融合或扩增(NCT)。结果显示，每日20mg的futibatinib的ORR为15.6%，中位DOR为5.3个月，中位PFS为5.1个月。更新的单臂FOENIX-CCA22期试验分析包括例先前治疗的晚期或转移性iCCA患者，伴FGFR2融合或FGFR2重排(NCT)。在中位随访期25.0个月时，每日20mg的Futibatinib的ORR为41.7%，中位PFS为8.9个月，中位OS为20.0个月。基于这些发现，FDA于2年9月30日加速批准futibatinib用于既往治疗的局部晚期或转移性iCCA合并FGFR2基因融合或重排的成人患者。
Derazantinib是另一种有效的FGFR1-3抑制剂，在FGFR2融合或FGFR2重排的iCCA中显示出有希望的抗肿瘤活性。在2期FIDES中，例FGFR2融合的iCCA患者(n=)或FGFR2突变或扩增的患者(n=40)接受了derazantinib治疗。在FGFR2融合队列中，ORR为21.4%，中位PFS和OS分别为8.0和17.2个月。在FGFR2突变或扩增队列中，ORR和DCR分别为6.5%和58.1%，中位PFS为8.3个月，中位OS为15.9个月。
1/2期ReFocus试验评估了RLY-，一种选择性FGFR2抑制剂，可靶向FGFR耐药突变，用于之前未接受FGFR抑制剂的FGFR2融合或FGFR2重排的CCA患者。38例患者的初步分析显示ORR为63.2%，DCR为94.7%。
尽管选择性FGFR抑制剂在CCA和FGFR2融合或FGFR2重排患者中有很好的发现，但仍有几个问题未得到解答。超过个伙伴基因与FGFR2基因重排相关，这导致FGFR2融合和重排患者存在显著的分子多样性。此外，近50%的基因融合和重排伙伴存在于FGFR2基因的同一染色体内。
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TMB-H
TMB是最近发现的几种癌症对免疫检查点抑制剂(ICIs)反应的生物标志物。在包括黑素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌在内的几种肿瘤类型的患者中，TMB-H患者在使用PD-1/PD-L1检查点抑制剂或CTLA-4阻断剂治疗时疗效更好。27.3%的iCCA患者中检测到TMB-H。
帕博利珠单抗是一种人源抗体，通过抑制会阻断受体和抑制免疫反应的配体来抑制淋巴细胞上的PD-1受体。在纳入KEYNOTE-二期试验并接受帕博利珠单抗治疗的例TMB-H患者的亚组分析中，ORR为29%，中位OS为11.7个月，中位PFS为2.1个月。值得注意的是，在本试验的TMB-H亚组中没有CCA患者。然而，基于这些发现，年，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童不可切除或转移性实体瘤(包括CCA)患者。批准的适应症还要求肿瘤组织为TMB-H。
然而，目前尚不清楚用于预测PD-1阻断反应的TMB水平在整个实体瘤频谱中是否一致。在某些情况下，高TMB并不意味着有反应。因此，需要新的生物标志物来反映肿瘤免疫微环境的复杂性，并考虑肿瘤突变对免疫反应的影响。
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MSI-H/dMMR
在dMMR或MSI水平高的肿瘤中，新抗原的产生和CD8+T细胞浸润到肿瘤微环境均增加。MSI-H/dMMR使DNA复制过程中产生的错误难以修复，从而导致突变。iCCA患者MSI-H/dMMR的发生率为4.7-18.2%。
作为二期KEYNOTE-研究的一部分，对例晚期实体瘤患者进行了mg的帕博利珠单抗静脉注射，每三周一次，并证实了MSI-H/dMMR。在本研究中，22例患者为CCA，CCA亚组分析显示ORR为40.9%，中位OS为24.3个月，中位PFS为4.2个月，不良事件≥3级。
在一项开放标签的单臂二期临床试验中，纳入了86名MSI-H/dMMR突变患者，包括4名CCA患者。患者在接受帕博利珠单抗治疗中，对CCA患者进行亚组分析，ORR为50%，CR为25%，SD为75%。基于这些发现，FDA于0年批准将帕博利珠单抗用于成人和儿童患者，这些患者患有不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤。实体瘤MSI-H患者的其他试验结果正在等待中。例如，在dMMR/MSI-H实体癌患者中，选择性NEDD8抑制剂pevonedistat联合帕博利珠单抗的1/2期试验正在进行(NCT)。
Dostarlimmab是另一种抗PD-1单克隆抗体。GARNET一期研究是一项非随机、多中心、开放标签试验，旨在评估dostarlimumab在例确诊为MSI-H/dMMR的晚期实体瘤(其中2例为CCA)患者中的安全性和有效性，ORR为38.7%，中位DOR未达到。基于本研究的结果，FDA批准dostarlimumab用于MSI-H/dMMR复发或晚期实体瘤成人患者。
考虑到这些临床试验中有限的单药活性和有限的CCA患者数量，需要进一步研究新的免疫治疗组合来提高CCA患者的治疗效果。
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IDH1
IDH1基因突变常见于CCA，iCCA中IDH1突变的患病率估计为13%。
艾伏尼布是IDH1的小分子抑制剂。在一项多中心、开放标签的1期研究中，73例IDH1突变CCA(89%iCCA和11%eCCA)患者被纳入研究，并接受艾伏尼布治疗，ORR为5%，中位OS为13.8个月，中位PFS为3.8个月。后续一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期ClarIDHy研究，包括了例伴有IDH1突变的晚期CCA成年患者。患者被随机分配艾伏尼布组或匹配的安慰剂组。在干预组，中位随访时间为6.9个月，ORR为2%，中位PFS显著改善。考虑交叉后的中位OS为10.3个月，显著优于安慰剂(5.1个月)。基于该试验，FDA批准艾伏尼布用于治疗不可切除的局部晚期或转移性IDH1突变CCA的成年患者。
PARP抑制剂也在该亚组患者中进行研究，因为他们表现出异常的同源重组修复。美国国家癌症研究所(NCI)正在进行一项二期临床试验，旨在研究奥拉帕尼作为伴有IDH1或IDH2突变的晚期实体瘤(包括CCA)患者后续线治疗的安全性和有效性(NCT03274)。另一项正在进行的研究将ceralasertib和奥拉帕尼联合用于难治性CCA和IDH1/2晚期实体瘤患者(NCT)。
在临床前和临床环境中，使用IDH1抑制剂作为单一治疗，在靶向治疗含有IDH1突变的恶性肿瘤方面显示出有希望的结果。
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RET
RET重排和突变被认为是可治疗的肿瘤发生驱动因素。某些RET融合蛋白和激活点突变可通过激活下游信号通路驱动肿瘤发生和肿瘤进展，导致细胞增殖失控。然而，RET融合在CCA中似乎很少见，关于其在CCA中确切患病率的数据有限。
普拉替尼是RET受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂。在1/2期开放标签ARROW试验中，纳入了29例RET融合阳性实体瘤患者，其中3例为CCA。患者接受普拉替尼治疗，ORR为57%，中位OS为13.6个月，中位PFS为7.4个月。基于该试验的结果，FDA批准普拉替尼用于成人和儿童晚期或转移性RET融合阳性肺癌和甲状腺癌患者，这些患者需要全身治疗。
塞普替尼是RET受体酪氨酸激酶的另一种高选择性抑制剂。在1/2期开放标签LIBRETTO-试验中，纳入了45例RET融合阳性实体瘤患者，其中2例为CCA。在41例接受疗效评估的患者中，ORR为43.9%，中位OS为18.0个月，中位PFS为13.2个月。对1例CCA患者进行疗效评估，ORR为%，缓解持续时间为5.6个月。目前，塞普替尼已被批准用于局部晚期或转移性RET融合阳性实体瘤。
同样，需要进一步的研究来