年1月，吉利德科学研究人员在期刊Hepatology（IF=17.）以“IL‐31levelscorrelatewithpruritusinpatientswithcholestaticandmetabolicliverdiseasesandisfarnesoidXreceptorresponsiveinNASH”为题发表IL-31对肝病患者瘙痒的研究成果，探讨血清IL-31在法尼类X受体(FXR)激动剂cilofexor临床试验中作为瘙痒的假定生物标志物在NASH、原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中的作用。
瘙痒是包括原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)在内的胆汁淤积性肝病的一种鲜为人知且使人衰弱的特征。胆汁淤积性瘙痒的病理生理学仍不完全清楚，但血清胆汁酸(BA)水平升高可能起到显著作用。尽管法尼类X受体(FXR)激动剂有效地降低了PBC和PSC患者的BA水平，但已有报道称，采用这些疗法治疗的患者瘙痒增加。这些观察表明，其他潜在的瘙痒原(例如，自体趋化素、个别BA种类等)都可能与胆汁淤积症相关瘙痒的病因和FXR激动剂治疗有关。
研究纳入60例健康志愿者参加第一阶段研究，非肝硬化性NASH患者例，肝硬化性NASH患者20例，非肝硬化性PSC患者52例，非肝硬化性PBC患者71例参与第二阶段的研究。
IL-31是一种已知的瘙痒原，也是特应性皮炎的药物靶点。IL-31及其受体异二聚体IL-31受体A和抑癌素Mβ通过背根神经节的感觉神经元介导瘙痒信号。作者研究发现非肝硬化性PBC和PSC患者的血清IL-31水平高于HV和NASH患者（图1）。
而Cilofexor可剂量依赖性地升高血清IL-31水平，与HVs相比，Cilofexor诱导NASH患者血清IL-31升高，这与IL-31升高与FXR激动剂的药效学指标相关（图2）。
然而，Cilofexor不改变PSC或PBC患者血清IL-31水平,也不会加重PSC患者的瘙痒症状（图3）。
同时，由于IL-31是由激活的辅助性T细胞(Th2)表达和分泌的，而Th2细胞是特应性皮炎患者血清IL-31升高的原因，而且IL-4是一种II型免疫细胞因子，随着Th2应答的增加而增加，但Cilofexor治疗的NASH患者血清IL-31的变化与血清IL-4水平的变化无明显相关性，这表明使用Cilofexor治疗的NASH患者血清IL-31的升高不太可能是由于Th2细胞的激活所引起的。进一步研究发现，NASH和PSC患者肝细胞IL-31表达升高，同时，在人源化肝小鼠模型中发现，奥贝胆酸促进小鼠人肝细胞IL-31的表达和分泌。这些发现表明，肝脏中的FXR激动剂是IL-31的主要决定因素（图4）。
研究结果显示，将IL-31确定为其他肝病的致痒原，尤其是胆汁淤积性疾病，可以为患有顽固性瘙痒的患者提供临床益处。确定IL-31水平是否在成功的止痒干预(如BA结合树脂或IBAT抑制剂)反应中下降，将进一步支持IL-31在缓解胆汁淤痒中的作用。直接针对IL-31的治疗药物，如奈莫利单抗(一种抗IL-31RA抗体)和abrocitinib(一种Janus激酶抑制剂，针对IL-31和其他炎症途径)已经证明在减轻与特应性皮炎相关的瘙痒方面有效。除了它们能够改善特应性皮炎患者的瘙痒外，这些分子还具有已知的安全性。未来使用具有临床特征的抗IL-31阻滞剂的随机试验将对IL-31作为一种细胞因子在调节与胆汁淤积性疾病相关的瘙痒中的作用进行关键测试。
摘译自XUJ,WANGY,KHOSHDELIMetal.IL-31levelscorrelatewithpruritusinpatientswithcholestaticandmetabolicliverdiseasesandisfarnesoidXreceptorresponsiveinNASH[J].Hepatology,,77(1):20-32.
医院感染病中心·肝胆胰内科
曹晓旋金清龙报道
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