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肝内胆管癌（iCCA）表现出广泛的肿瘤内异质性和极高的死亡率。
年7月19日，复旦大学高强，樊嘉及华大基因吴奎共同通讯在CancerDiscovery（IF=38）在线发表题为“Geospatialimmuneheterogeneityreflectsthediversetumor-immuneinteractionsinintrahepaticcholangiocarcinoma”的研究论文，该研究对来自45名iCCA患者的个肿瘤区域进行了WES、RNA-seq、TCR-seq和多重免疫荧光检测。超过一半的iCCA表现出免疫浸润的肿瘤内异质性，并且iCCA被分为具有不同免疫基因组特征的稀疏、异质和高度浸润的亚组。
稀疏浸润的肿瘤表现出克隆新抗原的活跃拷贝数丢失，并且异质免疫浸润在跨肿瘤亚区域的亚克隆进化中起重要作用。高度浸润的肿瘤的特点是广泛的免疫激活和跨肿瘤亚区的类似TCR库，但与T细胞耗竭和普遍的抗原呈递缺陷相抵消。值得注意的是，FGFR2突变和融合与低突变负荷和减少免疫浸润相关。总之，该研究工作塑造了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将iCCA患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。
另外，年12月21日，复旦大学高强，樊嘉及中国科学院上海巴斯德研究所张晓明多团队合作在CancerDiscovery在线发表题为“SpatiotemporalImmuneLandscapeofColorectalCancerLiverMetastasisatSingle-CellLevel”的研究论文，该研究使用单细胞RNA-seq和空间转录组学对97个匹配的样本进行了测序。引人注目的是，转移性微环境经历了免疫抑制细胞（如MRC1+CCL18+M2样巨噬细胞）的显著空间重编程。该研究进一步开发了scMetabolism，这是一种用于量化单细胞代谢的计算方法，并观察到这些巨噬细胞具有增强的代谢活性。有趣的是，新辅助化疗可以阻断这种状态并恢复反应性患者的抗肿瘤免疫平衡，而无反应性患者则恶化为更具抑制性的状态。该研究工作描述了转移的免疫进化，并揭示了肿瘤如何对新辅助化疗做出反应。该研究结果强调了有效NAC治疗对可切除CRLM患者的有利影响，并允许在选定的患者中进行数据驱动的新型治疗组合设计，例如NAC加免疫治疗（点击阅读）。
肝内胆管癌(iCCA)是全球第二常见的原发性肝癌，发病率呈上升趋势。iCCA具有高侵袭性和术后频繁复发的特点，是人类癌症中死亡率最高的癌症之一。尽管最近针对IDH1突变和FGFR2融合的新疗法取得了进展，但iCCA在大多数情况下仍然无法治愈。
免疫检查点抑制剂(ICI)彻底改变了癌症患者的标准治疗方法，但胆道癌的客观缓解率仅为3%至22%。一个主要挑战是对iCCA中肿瘤-免疫相互作用的了解不足，这阻碍了对有效免疫治疗的患者的识别。肿瘤-免疫相互作用是一个动态和连续的过程。浸润的免疫细胞具有杀死恶性细胞的潜力，代表了塑造肿瘤进化的主要外部选择压力。通过多区域采样衍生的癌细胞培养物说明了iCCA的时空基因组进化，与耐药性有关，但忽略了免疫微环境。单细胞RNA-seq分析强调了癌细胞转录组多样性对iCCA患者生存和治疗反应的影响。
基因谱和相关临床病理学特征的时间（图源自CancerDiscovery）
越来越多的研究揭示了肿瘤-免疫相互作用对许多其他癌症的肿瘤进展、耐药性和免疫耐受性的影响。同样，最近的一项研究也表征了IDH突变iCCA患者的高肿瘤内异质性(ITH)和“冷”肿瘤微环境。深入探索iCCA中的这种关系可能有助于更精确地开发靶向治疗和免疫治疗。
在这里，该研究收集了来自45名未接受过治疗的iCCA患者的个肿瘤样本，并进行了全外显子组测序(WES)、转录组测序、T细胞受体测序(TCR-seq)和多重染色，以描绘iCCA的免疫基因组学格局。超过一半的iCCA表现出免疫浸润的肿瘤内异质性，并且iCCA被分为具有不同免疫基因组特征的稀疏、异质和高度浸润的亚组。
稀疏浸润的肿瘤表现出克隆新抗原的活跃拷贝数丢失，并且异质免疫浸润在跨肿瘤亚区域的亚克隆进化中起重要作用。高度浸润的肿瘤的特点是广泛的免疫激活和跨肿瘤亚区的类似TCR库，但与T细胞耗竭和普遍的抗原呈递缺陷相抵消。值得注意的是，FGFR2突变和融合与低突变负荷和减少免疫浸润相关。总之，该研究工作塑造了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将iCCA患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组。
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