原发性胆汁性胆管炎（PrimaryBiliaryCholangitisPBC），之前被称为原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病。本病最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；最主要病理特征为肝内胆汁淤积，循环血液中出现抗线粒体抗体，和肝内中小胆管慢性、非化脓性、毁损性炎症性破坏。半数以上原发性胆汁性胆管炎患者在确诊时没有任何明显症状，症状最终会在接下来的5-20年内出现。在确诊为患有原发性胆汁性胆管炎，若不加控制治疗的话，最终会发展成广泛性肝管破坏、胆汁性肝硬化甚至肝衰竭。
当满足以下三个标准中的两个时，就可以做出诊断：
（1）生化检测提示肝内胆汁淤积，主要是碱性磷酸酶ALP，谷氨酰转肽酶GGT升高；
（2）存在特异性血清自身抗体，主要是抗线粒体抗体（AMA）阳性；
（3）组织学检查提示非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管损害。长期以来，抗线粒体抗体（antimitochondrialantibody，AMA）被认为是PBC的标志物，其存在于90%-95%的确诊患者中。
作为一种罕见的疾病，原发性胆汁性胆管炎目前仍是一种不治之症。目前用于评估PBC治疗应答及长期预后的标准主要有巴塞罗那标准、巴黎I标准、鹿特丹标准、巴黎II标准、多伦多标准。虽然评价标准很多，但是大致分为：碱性磷酸酶ALP，总胆红素TBIL等生化指标的改善程度，组织学病理指标恢复情况及生存率情况等。那么目前有什么药物可以治疗该疾病呢？以下我们详细介绍原发性胆汁性胆管炎的临床药物的进展。
熊去氧胆酸（Ursodeoxycholicacid）
早在年熊去氧胆酸被证明成为第一个治疗原发性胆汁性胆管炎的药物。临床改善的主要指标如下：显著降低PBC患者血清碱性磷酸酶ALP，总胆红素TBIL等生化指标，减缓不同程度的组织学进展（如碎屑样坏死和纤维化），延缓门静脉高压发展及腹水的形成，和可以提高非肝脏移植患者的生存率
作用机制：
熊去氧胆酸具有亲水作用，可以替代亲脂性、具有细胞*性的胆汁酸这种“*汁”来保护肝脏细胞；
促进肝细胞分泌“执行”肝脏正常的代谢功能；
具有免疫调节的功能；
熊去氧胆酸在人胆汁中占很少一部分；经过口服熊去氧胆酸后，通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌，从而降低胆汁中胆固醇的饱和度。
临床使用的情况：
熊去氧胆酸相关的副作用通常比较轻微，包括体重增加和胃肠道不适。虽然，熊去氧胆酸可以延缓原发性胆汁性胆管炎的恶化，也是目前治疗该病的首选药物。但是，大约40%的原发性胆管炎患者对熊去氧胆酸不敏感，即熊去氧胆酸不能够延缓肝脏疾病的进展，仍然存在肝脏疾病进展和肝衰竭发展的风险。
奥贝胆酸（Obeticholicacid）
年5月，在熊去氧胆酸获得批准近20年后，原发性胆汁性胆管炎的第二种药物上市-法尼样X受体激动剂奥贝胆酸。目前，奥贝胆酸被批准用于原发性胆汁性胆管炎的二线治疗药物。临床改善的主要指标如下：ALP及胆红素均等生化指标均明显下降，还可以降低PBC患者肝硬化失代偿、肝移植及原发性肝癌的发生率
作用机制：
通过激活法尼醇X受体，调节相关基因，影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收，最终抑制胆汁酸的合成，从而降低肝脏对胆汁酸的暴露。
临床使用的情况：
临床研究表明，对熊去氧胆酸不能完全耐受的患者，通过服用奥贝胆酸能够明显改善碱性磷酸酶和血清胆红素的水平，提示奥贝胆酸的临床效果可能优于现有药物熊去氧胆酸。但是，瘙痒是奥贝胆酸最常见的副作用，可能约有75%以上的人会出现瘙痒症状。
苯扎贝特（Bezafibrate）
苯扎贝特是一种泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，是第一个具有改善肝脏生化指标和纤维化程度进而减轻原发性胆汁性胆管炎症状的潜在药物。其还处于临床试验中，很有潜力成为治疗原发性胆汁性胆管炎的二线药物。BEZURSO临床试验表明：名对熊去胆酸不反应的患者，每天服用mg苯扎贝特24个月后，再根据体重服用熊去胆酸。结果表明有67%的治疗组患者的碱性磷酸酶水平正常化；治疗组总胆红素下降14%而安慰组却升高18%；另外，天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、和白蛋白以及凝血酶原指数等生化指标都有不同程度恢复。无创性纤维化指标得到改善；治疗组的肝硬程度降低。值得一提的是，治疗组的患者瘙痒强度评分低于安慰剂组，不过治疗组的患者疲劳程度加剧。
作用机制：
具有抗炎；
抑制胆汁分泌作用的；
能够显著减少原发性胆汁性胆管炎的无创性纤维化指标
减少患者的瘙痒强度。值得一提的是，虽然，减少患者的瘙痒强度与肝脏疾病的发展相关性不大，但是瘙痒严重地影响了原发性胆汁性胆管炎的生活质量，患者迫切需要缓解症状。
临床使用的情况：
约70%的患者对苯扎贝特治疗没有预期的结果。特别以门脉高压为主要特性的晚期肝病患者，苯扎贝特对上述病人作用很少。另外，肝*性、横纹肌溶解症和肌酐升高等已知的与纤维蛋白相关的不良事件偶尔会发生。最后，由于缺乏长期的生存的数据，该药物还将有待观察。
小结
如何治疗原发性胆汁性胆管炎？对熊去氧胆酸有生化反应的患者，单药治疗仍然是首选的治疗策略。对熊去氧胆酸生化反应不起作用的患者将采用二线治疗。目前有两种二线治疗方案：奥贝胆酸和苯扎贝特。其中，苯扎贝特价格低廉，可以改善肝脏生化指标和无创性纤维化指标，是第一个具有缓解症状的药物。另外，目前苯扎贝特在原发性胆汁性胆管炎的使用仍为跨适应症的，相关的临床试验还在进行中。总之，任何一种既能延缓疾病进展又能缓解症状的药物，对于有原发性胆汁性胆管炎症状的患者来说都是一种潜在的福音。
参考文献：
1.CareyEJ.ProgressinPrimaryBiliaryCholangitis.NEnglJMed.Jun7;(23):-.2.NevensF,AndreonePetal.APlacebo-ControlledTrialofObeticholicAcidinPrimaryBiliaryCholangitis.NEnglJMed.Aug18;(7):-43.3.GideonMHirschfield,JessicaKDysonetal.TheBritishSocietyofGastroenterology/UK-PBCprimarybiliarycholangitistreatmentandmanagementguidelines.Gut.Sep;67(9):–.4.CorpechotC，ChazouillèresO，etal.APlacebo-ControlledTrialofBezafibrateinPrimaryBiliaryCholangitis.NEnglJMed.Jun7;(23):-. 本文首发：肝胆柳叶刀版权声明本文原创如需转载请联系授权预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇