临床试验招募丨IDH1/2基因突变临床研究项目
胆管癌丨靶向药物（FGFR及IDH1抑制剂）给胆管癌带来了新的治疗希望！
"胆管癌（CC）是一种对化疗敏感的罕见且致死率高的恶性肿瘤，晚期转移性胆管癌患者的5年生存率仅有2%。该病的全球发病率正在上升，尽管吉西他滨联合顺铂是目前标准的一线治疗方案，但二线及后线治疗却效果有限，对于胆管癌的治疗，迫切需要新的治疗方案和方法。
"胆管癌是一种起源于肝内和肝外（包括肝门周围和胆道远端）不均匀的胆道上皮肿瘤。基因组分析表明，胆管癌存在约40%可作为治疗靶点的基因突变，具有靶向治疗的可能。年4月17日，FDA加速批准选择性口服FGFR1/2/3抑制剂Pmazyr（pmigatinib）上市，用于先前治疗过的携带FGFR2基因融合或其它重排类型的局部晚期（未扩散）或转移性（已扩散）胆管癌成人患者。这也是FDA批准的首个用于胆管癌患者的靶向药物。2胆管癌靶向治疗中，除了FGFR2基因融合/重排以外，另一个新兴的分子靶点就是IDH1基因突变。IDH1基因突变通过影响肝祖细胞（又称小肝细胞，在肝再生、肝/胆管癌的发生发展中发挥重要的作用）分化和增殖在胆管癌发病机制中发挥作用。3,4
年6月21日，《LanctOncol》（IF=33.）发表了IDH1抑制剂Ivosidnib在IDH1基因突变且化疗难治胆管癌中的ClarIDHyIII期研究结果，与安慰剂相比，Ivosidnib显著提高患者的无进展生存期（PFS），并使先前接受治疗的IDH1突变胆管癌患者的疾病进展或死亡风险降低63%。5
▲《LanctOncol》发布胆管癌IDH1抑制剂新数据
IDH1突变与IDH1抑制剂IDH1是人类癌症中代谢基因（mtabolicgns）发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。
IDH1基因编码的异柠檬酸脱氢酶1是一种代谢酶，正常情况下催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG）。
当IDH1基因发生突变时（mIDH1），导致异柠檬酸正常氧化脱羧功能丧失，同时获得一个新的催化功能，催化α-KG到2-羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常（或细胞能量代谢异常等）而诱发癌症发生。
▲IDH1突变与癌症发生
简言之就是：IDH1突变导致2-HG异常增高，2-HG是一种肿瘤细胞代谢产物，可能在胆管癌的发生中起着重要作用。IDH1抑制剂（Ivosidnib，肿瘤代谢调节药物，一种新型靶向疗法）通过减少致癌代谢物2-HG的异常生成发挥作用，从而导致恶性细胞分化。
胆管癌中IDH1突变频率胆管癌（CC）主要分为肝外胆管癌（ECC）和肝内胆管癌（ICC），根据45篇公开发表的5,例胆管癌（4,例ICC；1,例ECC及56例解剖位置不明胆管癌）IDH1突变频率数据显示：全球ECC的IDH1突变频率为0.8%，ICC的IDH1突变频率为13%，ICC的IDH1突变频率显著高于ECC。3
先看亚洲中心数据：ICCIDH1突变频率显著高于ECCIDH1突变频率（8.8%vs0.9%）；
再看非亚洲中心数据：ICCIDH1突变频率显著高于ECCIDH1突变频率（16.5%vs0.6%）；
最后看美国中心数据：ICCIDH1突变频率显著高于ECCIDH1突变频率（18%vs0.4%）；
▲ECC和ICC患者中IDH1突变频率
ClarIDHyIII期研究新数据ClarIDHy是国际性，双盲，安慰剂对照，随机III期临床试验，在例（90~95%是ICC患者）既往接受过治疗且携带IDH1突变的胆管癌患者中比较了（按2:1的比例随机分配）IDH1抑制剂Ivosidnib（n=）和安慰剂（n=61）的效果。
IDH1突变状态的检测是采用ThrmoFishr的NGS产品On