9月21日，Agios公司公布了其全球III期ClarIDHy试验的最终总生存期(OS)分析结果，与随机的安慰剂组相比，接受IDH1抑制剂ivosidenib治疗的胆管癌患者的OS有改善趋势。这也再次将IDH1靶点带入大众视野。IDH1（异柠檬酸脱氢酶-1）突变首次在胶质母细胞瘤中被发现，近年来研究也发现，IDH1突变发生在20%-35%的肝内胆管癌中，很少发生在肝外胆管癌中，针对这一靶点的研究也在不断开展中。
ivosidenib：
靶向IDH1，二、三线治疗胆管癌DCR为53%
ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了ivosidenib治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的名胆管癌患者（都携带IDH1基因突变，其中RC是最普遍的，名患有转移性疾病，86名曾接受过两种先前的治疗）。按2：1的比例随机分为两组：ivosidenib治疗组（n=）：患者每天口服mg；安慰剂治疗组（n=61）：患者每天口服安慰剂。
该试验的主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、反应持续时间和反应时间(由研究者和研究中心评估)；无进展生存期(由研究者审查)；药代动力学和药效学。
试验结果（ivosidenib组VS安慰剂组）：
1、PFS：2.7个月vs1.4个月（HR=0.37，95%CI：0.25-0.54，p0.）。ivosidenib组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。虽然2.7个月这个结果看起来有点短，但是降低了63%的死亡风险，对于接受过一线以上治疗的胆管癌患者，这已经算是比较好的数据了。
2、中位OS：10.8个月vs9.7个月（HR=0.69，95%CI：0.44-1.10，p=0.06）。因为安慰剂组61名患者中有35名(57%)患者之后接受了ivosidenib治疗，所以安慰剂组中的OS有所提高。如果假设安慰剂组中的部分患者没有换为接受ivosidenib治疗，模型分析显示安慰剂组的中位OS只有6个月（HR=0.46，95%CI：0.28-0.75，p0.）。6个月的OS为67%，12个月的OS为48%。
3、疾病控制率：53%vs28%。
4、ORR：2%vs0%，不要看这个数据较低，而是因为其作用机制与索拉非尼治疗晚期肝癌有些相似，它通过阻止肿瘤进展从而使患者生存获益（抑制肿瘤细胞增殖，让患者达到基本稳定的状态），这也很好的解释了该药的DCR并不低的原因。
5、中位持续时间：2.6个月(IQR1.4–6.0)vs16个月(1.1–2.7)。
6、3级及以上不良事件发生率：30%vs22%。
虽然Ivosidenib暂未获批，但已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南！此次公布的OS改善数据虽然没有统计学意义，但是应该考虑到大量(70%)安慰剂组患者在影像学疾病进展后交叉接受ivosidenib治疗的情况，交叉治疗可能会影响OS终点。在研究中观察到的安全性与先前发表的数据是一致的，且与之前的研究结果相同，该研究达到了无进展生存的主要终点(HR0.37,p0.0)。该公司计划在年第一季度提交一份ivosidenib补充新药申请，用于IDH1突变型胆管癌二线治疗。关于ClarIDHy研究的OS数据的完整分析将在未来的医学会议上汇报。
针对IDH突变肿瘤
两款新药临床研发中
1、多激酶抑制剂Dasatinib，II期临床开展中
鉴于IDH抑制剂的适度活性，针对IDH突变的新策略正在临床试验中探索。通过对包括17种胆道癌在内的多种癌细胞系的高通量药物筛选，我们发现IDH突变（IDHm）ICC细胞表现出对多激酶抑制剂Dasatinib的惊人反应。重要的是，达沙替尼治疗的IDHm异种移植物表现出明显的凋亡和肿瘤消退，表明Dasatinib可能对IDHmICC具有治疗作用。目前，Dasatinib正在对含有IDH突变的晚期iCCA患者进行II期临床研究。
2、Vorasidenib
泛IDH1/2抑制剂（AG）选择性地抑制突变型IDH蛋白，并在体内外模型中诱导细胞分化。AG-抑制α-KG转变成癌代谢物2HG，抑制2HG介导的信号、并引起细胞分化、表达突变型IDH的肿瘤细胞增殖受到抑制。体内研究显示，AG-可完全穿过血脑屏障。目前AG-处于临床早期I期试验，评价其对具有IDH突变的恶性血液病、实体肿瘤、胶质瘤的效果。
参考文献：
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