Opdivo是PD-1免疫检查点抑制剂，这种药物能够充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡。Yervoy是一种单克隆抗体，可通过靶向下调免疫系统的蛋白质受体CTLA-4来激活免疫系统，细胞*性T淋巴细胞可以识别并破坏癌细胞。
二者分别靶向不同但却互补的免疫通路，将两者进行科学合理地组合有望改善肺癌、结直肠癌、肝癌、肾癌等患者的预后。
肺癌，生存期改善，不依赖PD-L1表达
年5月15日，FDA批准nivolumab联合ipilimumab用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者没有携带EGFR或ALK基因变异，并且其肿瘤PD-L1表达≥1％。
这项批准是基于3期CheckMate-试验1部分的结果，在该试验中，与未接受过预先治疗且单独化疗的NSCLC患者相比，nivolumab联合ipilimumab的总生存期（OS）显著改善。
在PD-L1表达≥1％的患者人群中，nivolumab和ipilimumab组与化疗组相比，中位OS分别为17.1个月和14.9个月（HR，0.79；97.72％CI，0.65-0.96；P=0.）。
此外，无论PD-L1的表达状态如何（HR，0.73；95％CI，0.64-0.84），所有随机分组的患者，联合用药的中位OS为17.1个月，化疗为13.9个月。
年5月26日，FDA批准O+Y+两周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究，采用三联组合，1年生存率达63%。
肝癌，客观缓解率35%
年3月11日，美国FDA已批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。
该批准主要基于CheckMate-I/II期研究（NCT）中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗队列的结果。纳武利尤单抗+伊匹木单抗在经索拉非尼治疗的aHCC患者中显示出了持久的疗效，经过至少28个月的随访，客观缓解率（ORR）达到了33％（95％CI，20-48）。8%的患者获得完全缓解（CR），24％的患者获得部分缓解（PR）。
此外，缓解持续时间（DOR）从4.6到30.5+月不等，其中88％的DOR≥6个月，56％的DOR≥12个月，31％的DOR≥24个月。通过盲法独立中央审查(BICR)评估确认，采用改良RECISTv1.1标准的ORR为35％（95％CI，22-50），CR率为12％，PR率为22％。
结直肠癌，客观缓解率46%
年7月，FDA批准Nivolumab联合低剂量Ipilimumab用于既往接受标准化疗方案(氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)后病情进展的微卫星不稳定性高(MSI-H)或DNA错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗。此次MSI-H/dMMRmCRC适应症的获批，是基于一项正在开展的II期临床研究CheckMate-的数据。该研究中包括一个Nivolumab联合Ipilimumab组合队列，该队列入组了例dMMR或MSI-HmCRC患者，其中82例(占比69%)既往已接受基于氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的化疗方案治疗期间或治疗后病情进展。数据显示，在既往接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗的82例患者中，Nivolumab联合Ipilimumab治疗的ORR为46%(95%CI:35-58，n=38/82)，其中完全缓解率为3.7%(n=3/82)，部分缓解率为43%(n=35/82)。实现缓解的这38例患者中，中位DOR尚未达到(范围：1.9个月--23.2+个月)，89%的患者DOR≥6个月，21%的患者DOR≥12个月，目前该队列仍在继续进行评估。
在入组的全部例患者中，Nivolumab联合Ipilimumab治疗的ORR为49%(95%CI:39-58，n=58/)，其中完全缓解率为4.2%(n=5/)，部分缓解率为45%(n=53/)。实现缓解的这58例患者中，中位DOR尚未达到(范围：1.9个月—23.2+个月)，83%的患者DOR≥6个月，19%的患者DOR≥12个月。在数据库锁定时，这58例患者中有51例患者仍继续保持缓解。
肾癌，总生存期延长
年4月，FDA批准纳武单抗与伊匹单抗联合治疗既往未接受过治疗的中危或低危晚期肾细胞癌。
对比舒尼替尼，联合治疗组的OS有显著改善（未达到vs25.9个月，HR：0.63）；
对比舒尼替尼，联合治疗组的整体缓解率（ORR）也要更高（41.6％vs26.5％，P0.），包含了更高的完全缓解率（9.4％vs1.2％）和部分缓解率（32.2％vs25.4％）。此外，联合治疗组的整体中位缓解持续时间也要更长（未达到vs18.2个月）；
对比舒尼替尼，联合治疗组的中位PFS可达11.6个月，而舒尼替尼组为8.4个月（HR：0.82；P=0.03）。
高危RCC患者中，使用舒尼替尼治疗的患者肿瘤缓解率高于nivolumab联合ipilimumab治疗的患者（52%vs29%），并且无进展生存期更长（25.1个月vs15.3个月）
黑色素瘤
年10月，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate研究，O+Y一线治疗晚期黑色素瘤，有效率60%，17%的患者达到完全缓解。
另外，双免联合有望克服PD-1耐药。前瞻性研究(NCT)入组患者为未接受过CTLA-4抗体治疗，并且在使用抗PD-1抗体后出现了肿瘤进展的转移性黑色素瘤患者。给予帕博利珠单抗mg+伊匹单抗1mg/kg，每3周1次，共4个剂量的治疗，之后再予帕博利珠单抗单药治疗2年。研究主要终点为ORR。研究结果显示，根据irRECIST评估的ORR为27％，包括5例完全缓解以及14例部分缓解。mPFS为5个月（95％CI，2.8-8.3），mOS为24.7个月（95％CI，15.2-未确定）。
恶性胸膜间皮瘤，生存期延长
根据一项针对CheckMate-期临床试验的预先分析发现，Nivolumab（Opdivo）加上ipilimumab（Yervoy）治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤与一线化疗相比，总生存期（OS）显著提高。
这项随机，开放标签的3期临床试验共纳入例不可切除的胸膜间皮瘤患者，这些患者先前未曾接受过全身性治疗。参与者被随机分配为1：1，每2周一次3mg/kg的nivolumab加上每6周一次ipilimumab1mg/kg，持续2年（n=）或顺铂或卡铂加培美曲塞（每3周）（n=）。患者接受治疗直至疾病进展、*性不可接受或接受免疫治疗者长达2年。
结果显示，接受联合治疗的患者（n=）的中位OS为18.1个月（95％CI，16.8-21.4），而接受化疗的患者（n=）的中位OS为14.1个月（95％CI，12.4-16.2）。此外，研究组和对照组的12个月OS率分别为68％和58％。在24个月时，OS发生率分别为41％和27％。
在PD-L1表达低于1％的患者中，免疫治疗组的OS中位数为17.3个月（95％CI，10.1-24.3），化疗组的中位OS为16.5个月（95％CI，13.4-20.5）（HR，0.94；95％CI，0.62-1.40）。同时，PD-L1表达为1％或更高的患者，免疫治疗和化疗组的OS中位数分别为18个月（95％CI，16.8-21.5）和13.3个月（95％CI，11.6-15.4）。
肝内外胆管癌、胆囊癌
CA-试验是一项针对罕见癌症的多中心、非随机、开放标签的II期研究，该试验将患者纳入3个肿瘤组(罕见上消化道肿瘤、罕见妇科肿瘤和神经内分泌肿瘤)，39例晚期胆道肿瘤患者被纳入上消化道队列。其中16名为肝内胆管癌，10名为肝外胆管癌，13名为胆囊癌；6例患者为初治，其余患者均接受过一线或二线治疗。
结果发现Opdivo+Yervoy（“O+Y”）双免组合二线及以上治疗胆道肿瘤，ORR为23%，DCR达44%。其中，胆囊癌患者的ORR为31%(13例中的4例)，肝内胆管癌患者的ORR为31%(16例中的5例)；10例肝外胆管癌患者未见任何反应。所有有反应的患者均不是MSI肿瘤。
总之，“O+Y”组合，目前已获得FDA批准用于治疗包括黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌在内的5大癌症，在恶性胸膜间皮瘤、胆管癌、胆囊癌也显示出良好的疗效，希望随着研究的深入，能为更多癌症患者带来更多选择。
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