胆道癌(BTCs)是一组预后不良的实体肿瘤，治疗方案有限。以GC方案为基础的化疗一直是胆道肿瘤首选的系统治疗方案。随着精准治疗的兴起，以FGFR为代表的靶向治疗也开始在胆道肿瘤中崭露头角。在这篇文章中，我们将概述HER2靶向治疗在BTC中的作用，包括迄今为止在这一领域进行的临床研究和正在进行的试验。
HER2过表达在BTC中的预后作用
关于胆道癌的致癌和遗传改变的知识仍然不完整。然而，文献中的一些报道显示HER2在10-82%的胆道肿瘤中过表达。此外，一项Meta分析显示，HER2在肝外的过度表达高于肝内胆管癌（19%vs4.8%）。在HER2过表达的患者中，近60%的患者存在HER2扩增。另一个病例系列显示16.6%的胆囊癌HER2阳性。
在胆道癌领域，HER2作为预测或预后的生物标志物的作用仍不清楚。对例胆道肿瘤患者进行了最大的回顾性单机构分析。11%的患者发现HER2阳性，且与较差的无病生存期(DFS)相关：HER2阳性和HER2阴性患者分别为10.6个月和20.9个月。然而，HER2状态本身并不影响总生存。另一项日本研究分析评估了例胆道癌患者的HER2状态，这些患者接受了根治性手术(肝内胆管癌:例，肝门周围肝外胆管癌:67例，远端肝外胆管癌:19例，胆囊癌:80例，壶腹癌:79例)。其中14.5%的肿瘤HER2阳性(肝内胆管癌:3.7%，肝门周围肝外胆管癌:3%，远端肝外胆管癌:18.5%，胆囊癌:31.3%，壶腹癌:16.4%)。
基于上述研究结果，HER2过表达是否可以作为完全切除的BTC的一个独立预后因素，并有必要就此进行进一步的研究。
胆道肿瘤HER2靶点现有数据
在治疗应用方面，迄今为止，在胆道肿瘤领域还没有显示抗her2药物疗效的随机对照试验。事实上，所有关于它们在这些肿瘤中的活性的证据都是回顾性的，或处于发展的早期阶段，如临床前(体外和体内模型)或来自I期试验。
1、BTC患者可从抗HER2治疗中获益
在一项来自单一机构的回顾性系列研究中，14名转移性HER2阳性胆道癌患者(9名胆囊癌患者和5名胆管癌患者)单独或联合化疗接受了曲妥珠单抗、拉帕替尼和帕妥珠单抗。研究结果显示，一例胆囊癌患者完全反应，4例患者部分反应。中位缓解持续时间为40周。在HER2阳性胆管癌患者中未见反应，即使他们有更高比例的HER2过表达或突变。
2、拉帕替尼针对HER2阳性BTCs未观察到客观反应
一项研究旨在旨在确定拉帕替尼对BTC和HCC患者的疗效。19例晚期胆道肿瘤患者接受拉帕替尼治疗。然而，在17例可评估的BTC患者中，未观察到应答，在放射学评估中只有5名患者的疾病稳定为最佳反应。中位无进展生存期为1.8个月。因在胆道癌队列中未观察到肿瘤反应，该队列终止研究！
同样，一项II期研究发现，9名没有HER2过表达的BTC患者接受拉帕替尼单药治疗，在9名患者中没有观察到任何反应，平均无进展生存期为2.6个月，平均生存期为5.1个月。由于无效，该研究提前终止。
3、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性BTCs
MyPathway(NCT)是一项开放、多中心、IIA期研究。该亚群分析的患者为11例HER2扩增/过表达或假定的激活突变的难治性转移性胆道癌。中位随访4.2个月(范围2.0~12.0)，4名患者部分缓解(PR)，3名患者病情稳定(SD)4个月。存在HER2扩增/过表达(n=8)和突变(n=3)的患者分别获得了37.5%和33.3%的缓解率，中位PFS为4.2个月和2.8个月。初步结果表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在HER2扩增/过表达/突变转移性胆道肿瘤中具有活性，提示HER2是这些罕见肿瘤的治疗靶点。
4、Neratinib（来那替尼）泛HER抑制剂，ORR为10%
SUMMIT是一项全球多中心开放性II期篮子研究，针对HER2/HER3突变的实体瘤患者，使用泛HER抑制剂Neratinib对乳腺癌，胆道癌，宫颈癌有相应疗效。在20例HER2突变的胆道肿瘤中，ORR为10%，临床获益率（CBR）为30%，mPFS为1.8个月。
5、泛HER抑制剂Varlitinib联合化疗DCR创新高
Varlitinib是一种纳米级的HER2抑制剂，对EGFR和HER4也有抑制活性；值得注意的是，BTC的数据来自3个I期临床试验(研究：伐利替尼联合顺铂和5-氟尿嘧啶或卡培他滨；研究SG：伐利替尼+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶或卡培他滨；研究：伐利替尼+顺铂+吉西他滨)。本报告纳入的37例BTC患者中，PR占27%，稳定疾病(SD)占43.2%，疾病控制率(DCR)占70.3%。
胆道肿瘤抗HER2治疗前景广阔，多项研究正开展
新的靶向治疗如IDH和FGFR抑制剂已经进入BTC的临床实践，近年来，已经发现了大量的基因突变，包括HER2。虽然目前关于HER指导BTC治疗的证据存在争议和矛盾，但是已有几个正在进行的前瞻性试验，目的是评估HER靶向治疗在BTC中的作用，无论是单药或联合化疗在一线或后线治疗中的作用。
精准治疗发展到现在，我们也非常期待在胆道肿瘤领域能有更多的靶点被发现，同时也有更多的靶向新药能够面世，为胆道肿瘤的患者带来新的希望！
参考文献：
AlessandroRizzo,AngelaDaliaRicci,ChiaraBonucci,NastassjaTober,AndreaPalloni,GiorgioFregaGiovanniBrandi():ExperimentalHER2-targetedtherapiesforbiliarytractcancer,ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,DOI:10./..
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归国际肝胆资讯所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆资讯授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆资讯”。
媒体合作请联系：xiaoxi
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇昨天我们给大家盘点了一下年以来胆道肿瘤领域靶向治疗的进展（胆道肿瘤年终盘点靶向篇：正式迈入精准治疗新时代）。精准治疗时代，也不可以忽略免疫治疗，其实，胆道肿瘤的免疫治疗在过去的一年里也取得不少的成就！今天，我们就带大家全方位的了解一下！
国产/进口PD-(L)1共同开创胆道肿瘤免疫盛世！
1、双免*金搭档：D+T+化疗冲击胆道一线，mOS达20.7个月
该试验是一项随机II期研究，旨在评估D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。共纳入名受试者，分别入组以下3个队列，BMC组（n=30）：吉西他滨+顺铂；GC+D组（n=45）：GC+度伐利尤单抗；GC+D+T组（n=46）：GC+度伐利尤单抗+Tremelimumab。
中位PFS在BMC组13.0个月，GC+D组11.0个月，GC+D+T组11.9个月；中位OS分别为15.0个月，18.1个月和20.7个月；ORR分别为50.0%、73.4%和73.3%。GC+D+T组虽然PFS在三个方案中最低，但OS却最高！GC联合单药D和GC联合双免D+T，在ORR数据上很相似。
2、DCR达93.3%！特瑞普利单抗三联法一线治疗肝内胆管癌创历史新高！
这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR达到了80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到。虽然这只是一项单臂的临床试验，但可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。
3、特瑞普利单抗联合化疗冲击胆道肿瘤一线治疗
这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3%(PR7名，SD22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。亚组分析显示，携带TP53或ATM突变患者的PFS比野生型患者短(6个月vs.10.5个月，p=0.,2.8个月vs.8.2个月，p=0.)。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。
4、BMJ：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！
近日，英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性。平均随访时间为11.8个月。研究结果显示：6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR）；DCR为89%。
5、靶免联合：阿替利珠单抗±考比替尼二/三线治疗胆道肿瘤，DCR达45.2%
在今年的AACR会议上，公布了阿替利珠单抗联合考比替尼治疗胆道肿瘤的临床数据！该研究是多中心、随机Ⅲ期试验，共纳入77名既往接受过1-2线治疗的患者。研究结果表明，两组患者（阿替利珠单抗vs阿替利珠单抗+考比替尼）的mPFS为1.87vs3.65个月（P=0.），DCR为32.4%vs45.2%。两组的3-4级治疗相关不良事件相似，且无治疗相关死亡。不难看出阿替利珠单抗联合考比替尼达到了其主要终点，并显著延长了PFS。*性可控，值得在胆道肿瘤领域进行进一步研究。
6、燃爆JAMA！免疫双子星“O+Y”二线治疗胆道肿瘤，ORR为23%！
CA-试验是一项针对罕见癌症的多中心、非随机、开放标签的II期研究，39例晚期BTC患者被纳入上消化道队列。研究结果显示，所有患者的ORR为23%，均为PR，8例患者以疾病稳定为最佳反应；DCR为44%；mPFS为2.9个月；mOS为5.7个月。在33名接受过治疗的患者中，ORR为27%(9例)，mPFS为2.9个月；mOS为5.4个月。胆囊癌患者的ORR为31%(13例中的4例)，肝内胆管癌患者的ORR为31%(16例中的5例)；10例肝外胆管癌患者未见任何反应。所有有反应的患者均不是微卫星不稳定肿瘤。
可以看出，在胆道肿瘤领域，今年的发展是非常迅猛的，无论是在靶向还是免疫治疗领域，这些进展也使得其开始逐步脱离唯化疗时代，我们也期待能有更多的药物和更多的研究公布，为胆道肿瘤患者带来一线生机！
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归国际肝胆资讯所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆资讯授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆资讯”。
媒体合作请联系：xiaoxi
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇