本文由首都医科医院李礼翻译、徐保平审校，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十期。
引言
作为众多影响寿命的遗传疾病之一，囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）以慢性、进行性阻塞性肺疾病为主要表现，并伴其他系统受累，如胰脏功能不全导致的吸收不良、营养不良、肝脏疾病、肝硬化和CF相关糖尿病。中位生存期从首次发现该病时（年）的低于2年稳步提升至目前的41.1年[1-4]。生存时间延长得益于早期诊断和有效治疗的实施，如改善患者肺部情况及营养状况，治疗慢性肺部感染，以及提升生活质量等。尽管目前尚无根治CF的方法，但以治疗基因缺陷为目标的新靶向治疗方法不断出现，为提高整体健康情况和延长生存时间提供了希望。本文主要介绍CF主要临床表现、诊断方法、管理方法及相关的问题和并发症的处理方法等。
流行病学
基于CF学会年发布的统计学资料，在北美大约有3万例CF患者，这些患者的预计中位生存期为41.1年，18岁及以上的成年人占49.1%[4]。每年大概出现例左右的新确诊患者；2岁以前确诊的患儿占70%，绝大部分是通过新生儿筛查发现的，截止到年，新生儿筛查已在美国50个洲开展。值得注意的是，CF的发病率存在种族差异。据统计，白种人的发病率为1：[5]，非洲裔人群的发病率为1：，亚洲裔人群的发病率为1：，西班牙裔人群的发病率为1：至1：[6]。在过去40年中，通过早期诊断、治疗慢性感染、改善营养不良或其他干预措施，如疾病后期进行肺移植等，显著延长了患者的生存时间。
发病机制
位于染色体7q31.2的基因发生突变是CF的发病原因，染色体7q31.2负责编码CF穿膜传导调节因子（cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR），该蛋白为上皮细胞氯离子通道。目前为止，确定有超过处与CFTR相关的突变，并可以依据CFTR合成、结构、功能的异常将这些突变分为6类（见图1）[7,8]。第Ⅰ类突变可导致无功能CFTR的产生，具体原因为产生的肽链不能合成蛋白或蛋白合成后存在缺陷。第Ⅱ类突变可导致蛋白不能被正常运输至细胞膜顶部。例如最常见的、最具特征性的CFTR突变（Fdel）就是第Ⅱ类突变。70%CF患者均携带1处Fdel突变，大约50%患者携带2处Fdel突变。第Ⅲ类突变可影响CFTR的激活及引起氯离子转运障碍。例如GD就是第Ⅲ类门控突变，药物ivacaftor即是以其为靶点的基因治疗药物，该药可以提高存在至少1处GD突变患者的氯离子转运能力。第Ⅳ类突变可导致合成的CFTR在细胞膜顶部的功能减低。第Ⅴ类突变可导致有活性CFTR的合成减少。第Ⅵ类突变可导致CFTR在细胞膜顶部的结构不稳，以及CFTR常向羟基端方向断裂[9]。
至少有2处突变才可以导致CF，但这些突变不一定来自于同一类CFTR。具有功能活性的CFTR数量由基因型决定，这在一定程度上造成了CF的众多临床表型，这也与器官受累程度及疾病严重程度相关。例如，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类突变早期便可能有呼吸系统、消化系统症状[如：慢性咳嗽、反复窦肺感染（sinopulmonaryinfections），胰腺外分泌功能不全]。Ⅳ类及Ⅴ类突变其肺部症状相对较轻或晚发，且一般胰腺外分泌功能正常。
氯离子通道功能降低或缺失可造成脱水、分泌物黏稠，导致器官功能受累（见图2）。在肺部，分泌物阻塞可导致严重、慢性感染，进行性小气道阻塞及支气管扩张。在胰腺、肠道、肝脏，黏稠的分泌物可导致胰腺功能不全，造成脂肪蛋白吸收不良，肠梗阻及胆汁淤积。其他临床症状包括慢性全鼻窦炎、鼻息肉，生育功能减低。在汗腺，异常的氯离子通道造成汗液中大量盐分丢失，由此产生了CF诊断的金标准——毛果芸香碱汗液试验[10]。
诊断
年，CF学会专家共识小组制定的诊断标准[11]如下：①有一个或多个临床特征性表型，如慢性、反复性鼻窦肺部疾病，营养不良和消化道疾病，男性泌尿生殖系统畸形（例如：输精管缺如）；②有CF家族史；③新生儿筛查试验阳性，并且实验室检查证实存在CFTR功能障碍，如汗液中氯离子含量升高，或发现2处致病CFTR基因突变，以及人体内鼻上皮细胞离子转运异常。然而，约2%病例临床症状不典型[12,13]，在这些病例中，CFTR基因型和功能表型无明显一致性，这也导致了该疾病的多变性。而众多的基因突变也进一步增加了这种多变性。另外一种较为合适的诊断方法就是通过确诊CF相关疾病来诊断CF，尽管相关疾病的诊断十分困难，但不失为一种可行的方法。
毛果芸香碱汗液试验
CF诊断的金标准是年Gibson和Cooke发明的毛果芸香碱汗液试验，CF患者汗液中的氯离子浓度往往高于正常值。该试验通过测定汗液中的氯离子浓度可以诊断CF，为了确保试验的精确性，需要有经验的工作人员在经认证的实验室内使用标准化的试验方法进行。汗液氯离子水平与年龄相关，但是无论年龄大小（见表），如果氯离子浓度大于60mEq/L就可以考虑诊断CF。此时，通过进一步汗液检查或基因检测可证实异常的汗液试验结果。
基因检测
基因检测通常有助于确诊，尤其对汗液试验中氯离子浓度不确定的病例而言。基因诊断标准为在不同染色体上存在2处致病基因突变。CFTR突变需至少满足以下条件之一：①CFTR序列改变的同时伴有蛋白结构或功能改变。②突变引入了一个终止密码子，例如插入、缺失或无义突变。③突变导致内含子剪接位点的改变。④产生一个该患者所在种族不存在的新的氨基酸序列。商业实验室可以检测大多数CF基因突变（通常是指CF携带者试验），故确诊大多数CF患者。而对于不典型的病例，通过CFTR全序列检测确诊。有关CFTR基因突变与临床表现之间的联系可以在CF学会赞助的CFTR2数据库中找到（