本文整理自夏璐教授于“益普生第二届中国消化峰会”中“消化内镜及结直肠癌”论坛中所作报告。
夏璐教授首先分享了一例病例，从实际病例的诊疗，展开对于克罗恩病（CD）患者术后复发及内镜下癌变监测方案的讨论：
患者女性，32岁，回结肠型CD患者确诊8年，曾不规律使用5ASA，激素及免疫抑制剂，后加用抗TNF治疗，病情无缓解，并出现肠段狭窄，2年前行狭窄肠段切除术+回结肠吻合（），近期术后又出现腹部症状，肠镜发现直肠狭窄（距肛门5cm），CT小肠造影（CTE）显示小肠无狭窄无扩张。患者拒绝造口手术，有怀孕计划。
针对这个病例，有以下几点需要讨论：CD术后预防复发的监测和用药，以及内镜在IBD肠道癌变筛查中的应用。
一
CD术后复发及危险因素
当前CD治疗仍以药物为主，但很多患者因为严重的并发症或内科治疗无效而选择外科手术。目前主要的CD手术包括肠段切除吻合、狭窄成形术、回肠造口转流、结肠造口、瘘管切除或修补，以及脓肿切开引流等，但手术并非CD的根治方法，且术后复发率较高。在无治疗情况下，CD术后第一年65%~90%会出现内镜下复发，第三年可达80%~%，到第5年时20%的患者需要再次手术。
现有研究表明，吸烟是唯一一个被持续报道的危险因素。而其他引起CD复发的危险因素包括既往手术史、肛周病变及广泛小肠切除（50cm），而穿孔性病变和肠肌层神经炎可作为CD术后复发的独立危险因素，同时合并肉芽肿的患者术后复发及需要再次手术的风险明显增高。
二
如何监测CD术后复发？
通常组织学或内镜复发可在手术后数周至数月内发生，且内镜复发早于临床复发。鉴于较高的复发风险，CD术后复发的监测变得尤为重要。内镜下肠道病变的严重程度可作为CD术后复发率的最佳监测指标。而CD相关的消化道症状，例如由于黏连梗阻、结石或运动障碍引起的疼痛以及胆汁盐吸收不良或细菌过度生长引起的腹泻等用来判断术后复发准确性不高。小肠切除术后6个月以及12个月需行检查明确有无复发。回结肠镜检查对复发的形态学改变最为敏感，是判断疾病复发的金标准。Rutgeerts评分系统基于“新末端回肠”的内镜表现进行评分，可用于评估回结肠切除术后内镜下复发情况。其中，术后一年内内镜下病灶的严重程度是最好的预后预测指标。0～1分的患者中近80%可持续3年无症状，3分以上者低于10%。钙卫蛋白、腹部超声、MRE、小肠胶囊内镜检查是侵入性较小的诊断方法，可作为诊断术后复发的替代检查。
三
术后预防复发用药
1.5-氨基水杨酸
5-氨基水杨酸（5-ASA）可有效减少复发次数，并减轻病情。且5-ASA可能对结肠部分切除术后的患者更有效。另一方面，由于5-ASA可以在远端小肠回结肠吻合口近端释放，因而在预防复发方面更有优势。一项评估症状复发的meta分析显示，美沙拉嗪可有效预防术后复发，使CD总复发率降低10%。另外，研究显示，增加美沙拉嗪剂量并不能提高药物疗效。
2.抗生素
考虑到术后粪流对复发的影响，术后使用抗生素是合理的。研究表明，术后服用甲硝唑[20mg/(kg.d)]3个月，随访一年发现可明显减少严重的内镜下复发。尽管其作用不能维持超过12个月，但可推迟CD术后临床复发。咪唑类抗生素预防术后短期复发的效果明显，但由于其常见副反应，患者通常无法长期使用。
3.糖皮质激素
研究表明，布地奈德3mg/d或6mg/d均不能有效预防CD术后临床或内镜下复发，同时，全身作用的糖皮质激素和布地奈德均不宜作为预防复发的药物。
4.免疫抑制剂
研究表明，术后早期使用硫唑嘌呤或可延迟内镜下复发。对于行过CD切除术的患者，硫唑嘌呤显示出更好的预防复发作用。使用硫唑嘌呤治疗可使内镜评分(减少≥1)显著下降，同时降低严重内镜下损害(≥i3)程度。在预防严重的内镜下复发方面，硫唑嘌呤较之于美沙拉嗪并没有更多优势。
5.生物制剂
相比于其他药物，抗肿瘤坏死因子单抗类生物制剂是目前最有效的预防术后复发的药物。一项随机对照研究表明，术后使用安慰剂、5-ASA、布地奈德、硝基咪唑、硫唑嘌呤（AZA）/6-巯基嘌呤（6-MP）以及英夫利西单抗进行治疗，相比安慰剂组（53%~79%），英夫利西单抗治疗组其一年临床和内镜复发率最低，为0~10%，其次为AZA/6-MP（42%~44%），其余3组的复发率均为60%左右，表明英夫利西单抗用于预防术后复发效果显著。
既往研究表明，无论是否有高危因素，所有患者应在术后6个月时进行首次内镜监测，当发现内镜复发时(Rutgeertsi2)，应积极治疗。如表现为深度愈合(Rutgeerts：i0，组织学正常)，可采用嘌呤类单药降阶梯治疗，或密切随访。早期预防复发可以降低（术后）18个月后的临床和外科复发；术后2~8周开始药物治疗，可显著降低术后复发率。
四
CD术后的癌变监测
IBD被认为是导致结直肠癌（CRC）的重要危险因素之一，是CRC的第三高风险病症。IBD患者发生CRC的风险与肿瘤家族史、原发性硬化性胆管炎(PSC)病史，肠道结构改变（包括结肠缩短、狭窄、假性息肉形成）、异性增生病史、病程和病灶部位等多种因素相关。由于IBD相关CRC其病理分期多为晚期，且肿瘤呈多灶性、异质性特点，同时还伴有其他多部位肿瘤发生，如淋巴瘤、胆管癌等，因此，IBD相关CRC患者5年生存率仅为19%~55%，预后差，病死率高。
鉴于IBD相关CRC的高风险率，CD术后进行癌变监测尤为重要。研究表明，多数IBD相关CRC来源于异型增生，一旦IBD患者发生异型增生，整个结肠发生癌症的风险就会增加。使用内镜监测异型增生情况，可早期发现癌前病变和CRC，改善预后。传统内镜由于分辨率有限，医师无法观察黏膜细节，只能依靠随机活检等效率较低的手段检出异性增生，故采用异型增生相关性病变或肿物（DALM）来描述包含癌前病变的结肠黏膜。而近年来随着内镜技术的长足发展，年美国炎症性肠病不典型增生监测与管理国际专家共识(SCENIC)指出，不再使用DALM这样相对含混的术语，而是将异型增生分为息肉样、非息肉样、内镜不可见病变三类，以方便更明确的诊断。
目前可使用包括白光内镜、色素内镜、电子色素内镜以及共聚焦内镜等进行术后癌病监测。其中，色素内镜使用不同的染色方法，使得黏膜细节结构强化，可使普通内镜显示正常黏膜中的异型增生病灶，使得检出率提高3~4.5倍。而近年来出现的电子色素内镜技术，其原理是利用分光技术获得不同波长的光源，以突出显示黏膜的细微结构和微血管形态，包括窄带成像(NBI)、i-SCAN和富士智能染色内镜(FICE)等。其可在内镜操作部位实现一键切换，避免了喷洒染色剂的诸多不便，有助于提高检查效率。但是，研究表明，NBI与其他方法相比检出率无明显差异，而色素内镜对IBD异型增生病灶的检出率，优于包括高清内镜在内的白光内镜。
图2A.白光内镜；B.色素内镜；C.NBI；D.共聚焦内镜
同时，需要注意的是，内镜诊断的准确性和治疗的安全性与肠道准备的质量密切相关，肠道准备不充分可降低内镜检查的有效性和安全性，且影响内镜检查异型增生病灶的检出率。提高肠道准备质量可以显著降低内镜操作难度、缩短内镜操作时间、显著增加肠道损伤检出率（图3）。目前临床中常用的肠道准备方法包括口服导泻剂、灌肠法和中药辅助法，其中导泻剂复方聚乙二醇电解质散（PEG）如福静清等是目前国内外应用最为广泛的一类肠道清洁剂，可用于术前或内镜检查前。年中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南推荐PEG作为肠道清洁剂，以提供高质量的肠道清洁。同时，USMSTF指南和年ASGE指南，也推荐4LPEG分次方案作为结肠镜检查肠道准备方案。
图3提高肠道准备质量显著增加肠道损伤检出率
过去，由于内镜诊断技术不足，年美国胃肠病学会推荐在IBD患者结肠镜检查时进行随机活检，该方法虽然在一定程度上提高了病变的检出率，但不可避免地带来大量不必要的活检，不仅效率低，且耗费卫生资源。随着新一代内镜技术的发展，大多数IBD相关性异型增生可通过内镜发现并靶向活检。研究表明，靶向活检与随机活检相比，其对病灶的检出相似，但费用-效益比更高。因此，染色内镜下靶向活检比白光结肠镜下随机活检更适合用于结肠病变的内镜监测。在年发布的欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)共识中指出，肠镜监测需结合当地实际情况。染色内镜结合靶向活检可以提高异型增生检出率。如果使用白光内镜，需采用随机活检（每10cm四象限活检）以及对肉眼可见病灶的靶向活检。条件充许可采用高清放大内镜。
图4A,B:扁平的颗粒状病灶(0IIa,低级别)；C,D:粗大结节状病灶(0IIa,低级别)；E,F:平坦的凹陷性病灶(0IIc,低级别)
总结
综上所述，由于CD术后的高复发率，应及早对术后患者进行风险评估，及时复查及监测。对于具有至少一个术后复发高危因素的回结肠切除术患者，应推荐行预防治疗。CD术后的预防用药，推荐选择巯嘌呤类药物或抗肿瘤坏死因子类的生物制剂，且预防治疗应早期开始，长期维持。此外，IBD患者发生结直肠癌的风险较高，内镜是发现结直肠癌及癌前病变的最佳手段。IBD患者的首次结直肠癌筛查应该在疾病确诊8~10年后开始，术后复查应列为常规。需要采用最新的内镜技术，如高清内镜和色素内镜对IBD患者进行筛查，且染色内镜下靶向活检比白光结肠镜下随机活检更适合用于结肠病变的内镜监测，建议在有条件的情况下以靶向活检替代随机活检，有望提高癌前病变检出率。同时，内镜诊断的准确性与肠道准备的质量密切相关，肠道清洁度越高，实现肠镜诊疗的质量就越高，因此，最新指南也推荐使用PEG作为肠道准备药物，以提供高质量的肠道清洁，进而提高癌变检出率。
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