本刊记者王丽云
受访专家海**医大学医院教授沈锋
项目介绍
科技进步与人民健康
上海市科学技术委员会科普项目资助
（项目编号19DZ）
原发性肝癌（简称肝癌）主要包括肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）。我国肝癌的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第4位和第3位，个体化治疗是进一步提高肝癌治疗水平的关键。外科手术是治疗肝癌的重要方法，但三个瓶颈性问题制约着疗效的进一步提高：肝癌生物学异质性极强，治疗方法的精准选择较为困难；肝癌极易侵犯微血管，患者术后复发率高；肝内胆管癌恶性程度高，治疗困难，患者生存时间极短。
十多年来，针对这些问题，海**医大学医院沈锋教授团队率先提出以建立个体化预后预测模型为基础和工具，开展个体化外科治疗，从不同环节提高疗效、降低复发率、延长患者生存时间。在年度上海市科技进步奖榜单上，沈锋教授领衔的“肝癌个体化外科治疗策略的建立和应用”项目荣获一等奖。
项目名称：
肝癌个体化外科治疗策略的建立和应用
荣获奖项：
年度上海市科技进步奖一等奖
??免费收听：沈锋教授说“肝癌”
建立8种肝癌预测模型，
为个体化治疗奠定基础
肝癌的发生、发展过程非常复杂，针对每位患者选择最合适的治疗方案，对医生而言是一个不小的难题。针对早期、巨大、多发、复发性肝癌和肝癌远处转移等情况，沈锋教授团队改变既往基于肿瘤分期治疗的传统方法，在国际上率先建立了8种个体化预后预测模型（列线图或评分系统）。其中，采用术前资料建立的模型，提高了治疗方法选择的精确性；基于术后病理建立的模型，明确了术后监测重点对象，实现了辅助治疗措施的个体化选择，提高了肝癌治疗的效率。
过去，早期肝癌患者术后5年复发率超过50%，预后极难预测。年，沈锋教授团队在国际上率先建立了预测早期肝癌手术切除预后的人工神经网络模型和个体化预后列线图。根据上述模型，医生可确定存在复发高风险的患者，及时进行抗复发治疗，显著降低患者的复发率，延长生存时间。
我国70%以上的肝癌患者被发现时已属中晚期，以肿瘤巨大为主要特征。巨大肝癌手术切除风险较大，是否选择手术治疗，既往主要基于医生的经验。年，沈锋教授团队对例巨大肝癌肝切除术进行前瞻性分析，建立了术前准确预估手术疗效的列线图模型。对预估疗效较差的患者，可选择其他有效治疗措施。
“
沈锋教授告诉记者，
多发是中晚期肝癌的另一主要特征，既往国际上报道了10余种多发性肝癌的手术切除指证，但都基于传统肿瘤分期，准确性差。我们团队率先提出根据多发性肝癌的生物学特性——肿瘤起源确立手术指征（肝内转移者手术疗效极差，多中心发生者手术疗效较好），独创性地提出用多发性肝癌中最大病灶直径与最小病灶直径的差异度提示肝癌起源，并通过分子病理学证实，据此建立全新的肝癌手术切除指征——NDR评分。
这一创新成果于年发表于《外科学年鉴》（AnnalsofSurgery）。经同行验证，NDR评分的预测准确性排在首位，明显优于BCLC分期、TNM分期等标准。
??免费观看“多发性肝癌”动画
复发性肝癌的再切除是我国肝脏外科领域的重要贡献，但在国际上尚未被广泛接受，主要原因是难以确定适合再切除的患者，如果选择不当，会使患者徒增一次手术痛苦。对此，沈锋教授团队分析了例复发性肝癌再切除患者的资料后，筛选出影响术后5年生存率的独立危险因素，建立了术前预后预测列线图，为是否选择“再切除”提供了科学依据。
此外，肝癌术后远处转移的发生率为14%~5.5%，患者生存期极短，如果能准确预测、及时预防，可明显改善预后。沈锋团队对例患者进行了长期观察（其中例发生了肝外转移），创新性地建立了远处转移高危患者的个体化评分模型，准确性较好。由于肝癌肺转移最为常见，故该团队又开展多中心研究，建立了肝癌肺转移列线图。
▲沈锋教授在指导读片
预防肝癌复发，
有计可施，有法可测
复发率高是肝癌的一大特点。那么，哪些患者更容易复发？怎样才能预防或减少复发呢？
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沈锋教授介绍：
微血管侵犯（MVI）是肝癌侵袭、转移的重要病理标志，我们对相关机制进行了研究，并对术后病理MVI阳性的患者综合应用辅助性介入治疗、化疗、碘-15粒子条植入内照射和抗病*治疗等5种抗复发治疗措施，提高了患者术后5年无瘤生存率。
不过，肝癌患者是否发生了微血管侵犯，在术前难以发现，需要通过术后病理检查确诊。沈锋认为，如果能在术前预测肝癌患者发生微血管侵犯的风险，不仅可指导术前早期预防复发，对手术方法的准确选择也至关重要。为此，沈锋教授团队在例早期肝癌病例中，筛选获得7个MVI危险因素，构建了国际首个MVI个体化预测评分模型。
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沈锋教授说道：
通过预测，我们可以根据不同患者的MVI发生风险，选择有利于降低复发风险的个体化治疗方案。比如，对MVI高危患者采用宽切缘（切缘距肿瘤边缘≥1厘米）切除的方法，或先进行介入治疗后再手术。
传统观点认为，肝癌术中输血可导致患者免疫功能下降，增加复发风险。沈锋教授团队通过大样本分析，首次提出肝癌切除术中合理输血不增加复发的新观点。这一发现为后续机制研究提供了重要依据，也使部分患者避免了不必要的创伤和经济负担。
系统性创新，
使肝内胆管癌患者活得更久
在肝脏恶性肿瘤中，肝内胆管癌的侵袭性最强，治疗最难，患者预后最差。多年来，手术切除是肝内胆管癌的唯一有效治疗方法，但治疗策略和技术尚不成熟，尤其缺乏个体化治疗的探索。为此，沈锋教授团队进行了系统性创新。
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该团队率先提出：完整切除病灶、切缘镜下无癌细胞，是获得远期生存的基本条件；保证切缘距肿瘤边缘≥1厘米，是显著提高生存率的关键。
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提出体积大或多发性肝内胆管癌患者也可通过手术切除获益。既往观点认为，体积较大的肝内胆管癌多已发生转移，手术切除无法延长患者生存期。沈锋教授团队通过国际多中心研究发现，对体积大（直径≥7厘米）或多发性的肝内胆管癌，手术切除仍然安全、有效，此类患者应获得手术机会。
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该团队发现，减少肝内胆管癌术后并发症、降低并发症严重程度，可提高患者远期生存率。同时，该团队提出具体措施，为提高总体疗效提供了重要依据。
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针对肝内胆管癌极易复发、转移的难题，该团队在国际上最早建立了预测患者术后生存的列线图，它能精确判断患者的预后，指导个体化治疗，预防复发。研究发现，对复发、转移发生风险较高的术后患者进行经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，可明显提高生存率，降低复发率。
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该团队在国际上最早建立复发性肝内胆管癌再切除的筛选评分系统，以准确选择适合再次手术切除的患者。在此基础上，该团队通过国际多中心研究发现，再切除、消融、化疗、TACE结合的多模式治疗，可进一步提高疗效。
经过上述创新，经沈锋教授团队治疗的肝内胆管癌患者，术后5年生存率达到35.%，10年生存率为8.4%，均处于国际领先水平。相关研究被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）肝胆癌症指南、美国肝胆胰协会（AHPBA)肝内胆管癌治疗专家共识、欧洲肝脏学会（EASL）肝内胆管癌诊治指南等，有效推动了肝内胆管癌治疗的进展。
乙肝、肝内胆管结石和感染是我国肝内胆管癌的主要病因，年，沈锋教授团队提出，应根据不同病因进行差异化的外科治疗。他们的研究发现，与结石相关的肝内胆管癌侵袭性更强，预后显著差于与乙肝相关的肝内胆管癌，故在手术切除时，应尽可能扩大切缘，进行淋巴结清扫，并在术后进行化疗。此外，他们通过研究发现，抗乙肝病*治疗可抑制乙肝相关肝内胆管癌的侵袭性，提升患者术后5年生存率。
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