专家介绍：彭鹏
南京药捷安康生物科技有限公司研究副总裁、正高级工程师、江苏省双创人才、清华大学药学院“创新药物研发与产业化”课程特聘讲师、清华大学医学院EMTM“免疫治疗前沿研究与临床转化”课程特聘讲师、中国抗癌协会（CACA）临床研究专业委员会委员、美国癌症研究协会（AACR）会员、济南市第七批“”海外高层次创新人才、济南市首批千层次创新人才、山东省实验动物协会第四届理事会理事。—年美国加州大学洛杉矶分校/霍华德休斯医学研究所博士后，进行癌症基础研究工作。以第一作者在Nature发表文章1篇，在JBC等发表文章多篇，最高单篇被引用超过80次。—年任中美冠科生物技术（北京）有限公司副总监，负责公司肿瘤外包服务技术平台的搭建。工作期间为公司与美国辉瑞公司的合作做出了突出贡献，其参与研发的抗肿瘤药物已经进入临床，其研发的技术平台已成为公司的核心技术之一。—年任山东轩竹医药科技有限公司高级总监，以主持人或参加人身份共参与了12个小分子1类新药研究开发的全过程，主持1项国家十二五重大新药创制项目。在ACSMedChemLett、《中国新药杂志》、《药学进展》等期刊上发表5篇论文。年至今共同创立南京药捷安康生物科技有限公司，任研究副总裁。全面负责公司研发战略的制定和研发管线的建立、团队组建、外包公司的管理、参与公司发展重大战略的制定与实施，并具体负责公司肿瘤项目的研发、申报和临床工作。正文
胆管癌靶向治疗研究进展
彭鹏*，强晓妍，田玉伟，王慧敏
（南京药捷安康生物科技有限公司，江苏南京）
[摘要]胆管癌(CCA)是源于胆管上皮细胞恶性增殖的较为少见的恶性肿瘤。因疾病早期无特异临床表现，诊断困难，一经诊断多为中晚期，无法手术。即使采取手术切除，术后生存率也较低。无手术指征的患者一线标准治疗(SOC)为吉西他滨联合顺铂，中位生存期小于1年。年4月，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂培米替尼获美国FDA批准上市，成为全球首款胆管癌靶向药物。对近年胆管癌靶向治疗的进展进行综述，旨在为胆管癌的药物研发以及临床工作提供相关参考。胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，临床少见，异质性极高，侵袭性较强且预后差[1]。根据解剖位置的不同，胆管癌最常见的分类为：肝内胆管癌（intrahepaticCCA，iCCA）、肝门部胆管癌（perihilarCCA，pCCA）和远端胆管癌（distalCCA，dCCA），后两者也被合并称为肝外胆管癌（extrahepaticCCA，eCCA）。CCA与胆囊癌（gallbladdercancer，GBC）合并称为胆道癌（biliarytractcancer，BTC）。CCA全球发病率和死亡率近年均呈上升态势[1]。据统计，年，全球约有40万CCA新增发病病例，其中，亚洲近28万例[2]。由于CCA患者（尤其是iCCA）早期无明显临床症状，晚期才会出现盗汗、*疸、腹腔积液、肝肿大等特异性临床表现，此时疾病经诊断多为中晚期。其中，可经手术/肝移植的患者仅约35%，且术后易复发，5年生存率大约为5%~15%[3]。对于不可手术或不适合局部治疗（如肝动脉介入治疗或射频/微波消融）的CCA患者，化疗和放疗是主要的治疗方式。其中顺铂联合吉西他滨（CisGem）被认为是目前iCCA全身化疗的一线金标准，中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）小于1年，预后不理想[4-6]。放疗如外束放疗、立体定向放疗、质子束治疗等虽对CCA有一定的治疗作用，但由于不良反应较大、临床数据较少等原因，目前仍缺乏充分经临床验证的最佳治疗方案。对于进展过快或浸润转移的CCA患者来说，姑息治疗或减轻癌症症状的护理可能是患者唯一的治疗选择。此外，针对CCA的其他治疗方案包括参加临床试验，但由于CCA的异质性强，仅有部分有相对明确生物标记物的患者可以从临床试验中获益。随着近年来生物检测技术的成熟，CCA潜在的分子病理正在逐步被揭示。文献研究表明[5]，CCA均有极高的异质性。在CCA中，有近40%的患者存在潜在的可靶向的基因突变，具有靶向治疗的可能，而针对CCA的精准分子靶向治疗也在当前治疗方法中日渐崭露头角，这其中包括成纤维细胞生长因子受体2（fibroblastgrowthfactorreceptor2，FGFR2）抑制剂、神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）抑制剂、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）/c-ros原癌基因1（c-rosoncogene1，ROS1）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1/2（isocitratedehydrogenases1/2，IDH1/2）抑制剂、BRAF抑制剂等。目前已经或正在开展的CCA临床试验中，其中绝大部分为靶向治疗药物，本文对主要靶向治疗进展情况进行综述，旨在为CCA药物研发和临床工作提供相关参考。1受体酪氨酸激酶抑制剂
尽管因解剖位置和诱发病因的危险因素不同，CCA基因组特征上有显著差异，但受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）信号通路的异常激活依旧为CCA中较常见的一种异常。虽然表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）抑制剂以及血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）/血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）抑制剂在临床上已证明对化疗无明显联用增效作用[7]，但近年来基因测序技术仍提供了很多RTK相关的CCA治疗新靶点。1.1成纤维细胞生长因子受体抑制剂FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其包括FGFR1~FGFR4和无蛋白酪氨酸激酶域的成纤维细胞生长因子受体样1（fibroblastgrowthfactorreceptorlike1，FGFRL1）等5个蛋白。FGFRs在成人体内具有重要的生理功能，包括器官发育、血管生成、细胞增殖和迁移、抗凋亡等。多项研究表明，FGFR的异常（包括基因的融合、重排、易位和扩增）会产生FGFR持续的自身二聚化和磷酸化，从而导致持续过度的FGFR激活，通过成纤维细胞生长因子受体底物2（fibroblastgrowthfactorreceptorsubstrate2，FRS2）以及磷酸酯酶C-γ（phospholipaseC-gamma，PLC-γ）激活下游丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）信号通路。其他信号通路，如信号传导及转录激活因子（signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT)也同样会被激活，过度激活的相关下游信号造成肿瘤发生发展相关基因的异常表达，其与癌症的发病和进展密切相关[9-10]。其中FGFR2异常，尤其是基因融合突变（如BICC1，PPHLN1，CCDC6，MGEA5，TACC3），约占iCCA患者的20%，而在eCCA患者中几乎不出现[6,9,11-12]。大量临床前以及临床研究证明，靶向FGFR为CCA的治疗提供了一种新的、令人振奋的治疗策略[9]。FGFR抑制剂在有关CCA治疗方面的研究进展见表1。1.1.1培米替尼培米替尼是一种强效选择性的口服FGFR1~FGFR3抑制剂，为目前全球首款也是唯一一个获美国FDA批准的CCA靶向药物。该药由美国知名的全球性生物制药公司美国因塞特基因组公司开发，年4月被批准用于治疗成人晚期CCA（尤其是既往接受过治疗、含有FGFR2融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性成人患者）。在关键性的多中心Ⅱ期临床试验FIGHT-（NCT）中[14]，培米替尼（疗程为28d：d1—d21服药13.5mg·d-1；d22—d28停药）在例有FGFR2融合或重排的患者中，二线治疗客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达到35.5%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）高达82.2%，中位无进展生存期（medianprogressionfreesurvival，mPFS）为6.9个月，mOS达21.1个月；而临床一线标准治疗（吉西他滨+顺铂联合用药，CisGem）的mOS仅为11.7个月[15]。与靶点相关的高磷酸盐血症是最常见的1/2级不良事件（60%），通过控制磷酸盐摄入、使用磷酸盐结合剂以及利尿剂，可以控制不低于3级的不良事件中最常见的低磷血症（12%）。其他常见不良事件有脱发（49%）、腹泻（47%）、疲劳（42%）、指甲*性（43%）和消化不良（40%）。另外，培米替尼可引起视网膜色素上皮脱离（retinalpigmentepithelialdetachment，RPED），说明书建议服药前及服药过程中进行全面的眼科检查。同时培米替尼可引起胎儿伤害，育龄患者需谨慎。除了二线治疗外，培米替尼Ⅲ期临床研究FIGHT-（NCT）将头对头与一线标准治疗方案CisGem比较，评估培米替尼一线治疗有FGFR2基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性CCA患者的疗效。1.1.2InfigratinibInfigratinib（BGJ）是一种选择性口服FGFR1~FGFR3抑制剂，由QEDTherapeutics公司从瑞士诺华公司获得其开发权。Ⅱ期临床试验（NCT）数据显示，infigratinib（疗程为28d：d1—d21服药mg·d-1；d22—d28停药）在一线治疗失败的FGFR2融合或其他变异的晚期或转移性CCA患者中，对FGFR2融合患者的ORR为18.8%，DCR为83.3%，对所有患者的预估mPFS为5.8个月，药效持续时间有限。试验期间25例患者（41%）报道了3级或4级治疗相关不良事件，其中包括高磷酸盐血症（16.4%）、口腔炎（6.6%）和手足综合征（4.9%）[16]。目前，Ⅲ期PROOF临床试验（NCT03773）正在进行，此项实验将在约例有FGFR2基因融合或重排、不可手术切除的晚期或转移性成年CCA患者中进行，评估infigratinib与现有一线标准治疗方案CisGem对比的一线治疗疗效和安全性。年1月，FDA授予infigratinib一线治疗该类患者的快速通道资格认定。值得注意的是，Krook等[17]以及Goyal等[18]研究发现，临床CCA患者使用infigratinib后出现FGFR2获得性耐药突变，包括FGFR2NK/H、VF、EA、LV/M、KR、KM和KR。临床前体外实验体系中也发现更多的类似获得性耐药突变类型，如FGFR2MI、VI、KE/N等，其他FGFR抑制剂（如Debio）对这些突变不敏感[17,19]。1.1.3FutibatinibFutibatinib（TAS-）是由大鹏药品工业和大冢制药共同研发的选择性FGFR1~FGFR4不可逆抑制剂，其在体外对FGFR2野生型和多个获得性FGFR2突变（如FGFR2NK、LV、KM、NH、EA）敏感。其中NK、LV、KM可导致infigratinib和Debio活性降低12~39倍，而TAS-仍对其保持较高的抑制活性[18]。年美国癌症研究学会（AmericanAssociationforCancerResearch，AACR）大会摘要显示[20]，infigratinibⅡ期临床试验中响应而后进展的3例FGFR2融合的iCCA患者中，2例在TAS-的Ⅰ期临床试验（NCT）中出现疾病缓解（partialresponse，PR），1例病情稳定（stabledisease，SD）7.3个月[20]。BGJ进展过程中的部分耐药突变在使用TAS-治疗响应后恢复正常。年该临床试验再次报道了4例曾接受infigratinib或Debio耐药的FGFR2融合的iCCA患者，服用TAS-后，2例达到PR，2例SD达5.1~17.2个月[18]。Ⅱ期临床FOENIX-实验（NCT）正在进行中。除此之外，还有一些FGFR选择性抑制剂也在进行FGFR变异相关的CCA临床实验，如derazantinib（ARQ）、Debio、E等。1.2神经营养因子受体酪氨酸激酶抑制剂NTRK由高度同源性的酪氨酸激酶受体A（tyrosinekinasereceptorA，TRK-A）、TRK-B、TRK-C组成，由NTRK基因编码。NTRK基因若与其他基因融合，可导致TRK蛋白处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应（包括下游PLC-γ、MAPK以及PI3K等信号通路的过度激活），导致细胞增殖、存活和侵袭异常，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长[21]。NTRK基因是美国综合癌症网络（national