文章刊于
中华肝脏外科手术学电子杂志，，7(5)：-.
作者：朱应钦王骏成陈锦滨张耀*周仲国陈敏山徐立
作者单位：中山大学肿瘤防治中心肝胆胰科
1摘要
目的探讨肝内胆管细胞癌（ICC）和混合性肝癌（cHCC-CC）的临床特点、预后及其影响因素。
方法回顾性分析年1月至年12月中山大学肿瘤防治中心行手术切除的例肝癌患者临床资料。其中男例，女69例；平均年龄（54±11）岁；ICC患者例，cHCC-CC患者62例。分析两组患者临床特征、生存预后及影响因素。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，预后影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。
结果ICC患者发病年龄为（55±11）岁，明显高于cHCC-CC的（51±12）岁（t=2.75，P0.05）。ICC患者HBsAg阳性率、合并肝硬化比例、AFP阳性率分别为35%、20%、10%，明显低于cHCC-CC患者的82%、42%、55%（χ2=36.，10.，44.；P0.05）；而ALP阳性率为39%，明显高于cHCC-CC患者的11%（χ2=15.，P0.05）。ICC患者的术后1、3、5年总体生存率分别是63.9%、28.7%、8.2%，cHCC-CC患者相应为75.6%、38.7%、21.0%，ICC患者术后总体生存率明显低于cHCC-CC患者（χ2=19.，P0.05）。Cox多因素生存分析显示，术前CEA和肿瘤直径是ICC患者术后生存的独立影响因素（HR=2.，1.；P0.05）；而肿瘤直径、肝外转移是cHCC-CC患者术后生存的独立影响因素（HR=2.，0.；P0.05）。
结论cHCC-CC患者更年轻，HBV感染为其重要致病因素，而ICC发病可能与慢性胆道感染有关。ICC患者术后生存较差，术前CEA和肿瘤直径是其术后生存的独立影响因素，而肿瘤直径、肝外转移是cHCC-CC患者术后生存的独立影响因素。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）以及混合性肝癌（cHCC-CC）。ICC和cHCC-CC是原发性肝癌中的少见类型，ICC发病率约占原发性肝癌的5%～10%[1-2]，而cHCC-CC占原发性肝癌的0.4%～14.2%[3]。据报道，世界范围内ICC和cHCC-CC的发病率和病死率在近年来均有所上升[4-8]。ICC和cHCC-CC缺乏特异性临床病理特征，在术前很难与肝细胞癌鉴别，临床上多依赖术后病理检查诊断确定其病理类型。手术切除是目前cHCC-CC的主要治疗手段，但即使行根治性切除后cHCC-CC患者平均复发时间为5.4个月，平均生存期仅为18.0个月，5年生存率23%～24%[9]。目前，美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南建议将cHCC-CC归入ICC进行管理。目前对二者直接进行比较的相关研究较少。本文通过分析比较本中心年至年手术治疗的ICC及cHCC-CC患者的临床特征和预后，探讨其差异，为临床治疗决策提供参考。
2资料与方法
一、一般资料
回顾性分析年1月至年12月中山大学肿瘤防治中心外科行手术切除的例肝癌患者临床资料。纳入标准：病理诊断为ICC或cHCC-CC。排除标准：未行手术切除；术后病理学诊断为其他类型；临床资料或随访资料不完整。其中男例，女69例；平均年龄（54±11）岁；ICC例，cHCC-CC62例。本研究已取得中山大学肿瘤防治中心伦理委员会批准，豁免知情同意书。
二、随访
所有患者均于术后4～6周进行第1次复查，复查内容包括血常规、生化、肿瘤标志物及腹部CT或MRI，此后每3～4个月随访1次，持续1年，1年后改为每6个月随访1次，记录患者肿瘤复发转移、治疗和生存情况，直至患者死亡或失访。末次随访日期为年4月30日，失访患者以最后1次影像学检查日期作为无瘤生存期（diseasefreesurvival，DFS）数据截尾，以最后1次随访日期作为总生存期（overallsurvival，OS）数据截尾。
三、统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。年龄等正态分布数据以x±s表示，两组比较采用独立样本t检验。肿瘤直径等非正态数据以M（Q25，Q75）表示，两组比较采用秩和检验。率的比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，并对可能影响其预后的因素进行Cox多因素分析。以P0.05为差异有统计学意义。
3结果
一、ICC和cHCC-CC患者的基线特征
ICC患者发病年龄为（55±11）岁，明显高于cHCC-CC的（51±12）岁（t=2.75，P0.05）。ICC患者的HBsAg阳性率、肝硬化比例、AFP阳性率明显低于cHCC-CC组患者（P0.05）。而ICC患者术前ALP阳性率明显高于cHCC-CC患者（P0.05），且ICC患者手术时处于中晚期（Ⅲ/Ⅳ期）的比例更高（P0.05，表1）。
二、诊断及治疗情况
在例患者中仅29例术前临床诊断为ICC，无一例术前临床诊断为cHCC-CC，其余均诊断为“肝癌”或“肝占位病变”。术前临床诊断为ICC者，术后10例病理证实为cHCC-CC。75例患者进行了淋巴结清扫，其中35例经病理证实淋巴结转移。ICC侵犯临近器官和行规则性肝切除、淋巴结切除比例较高（P0.05）。此外两组患者的其它肿瘤相关特征差异均无统计学意义（P0.05，表2）。
三、ICC和cHCC-CC患者复发和治疗情况
截止随访日期，存活82例，复发、转移86例，其中ICC56例，cHCC-CC30例。ICC和cHCC-CC患者在1年内的复发率分别为30%和34%。cHCC-CC患者淋巴结转移发生率为33%（10/30），明显高于ICC的25%（14/56）（χ2=8.，P0.05）。复发、转移患者接受不同治疗，接受再切除的患者预后最佳（χ2=19.，P0.05）。
四、生存预后影响因素
ICC患者总体生存和无瘤生存的中位生存期分别为18.1、10.3个月，1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为63.9%、28.7%、8.2%和46.7%、19.2%、4.2%。cHCC-CC患者总体生存和无瘤生存的中位生存期分别为27.1、13.4个月，1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为75.6%、38.7%、21.0%和53.2%、27.4%、16.1%，cHCC-CC的总体生存率明显优于ICC（χ2=19.，P0.05），而无瘤生存率差异无统计学意义（χ2=8.，P0.05）。Cox多因素分析显示，术前CEA（HR=2.，95%CI：0.～1.；P0.05）和肿瘤直径（HR=1.，95%CI：1.～1.；P0.05）是ICC患者术后生存的独立影响因素，而肿瘤直径（HR=2.，95%CI：1.～1.；P0.05）和肝外转移（HR=0.，95%CI：0.～0.；P0.05）是cHCC-CC患者术后生存的独立影响因素。
4讨论
原发性肝癌是一种恶性程度很高的疾病，不同的病理类型和分化程度往往预示不同的预后结局[10]。ICC和cHCC-CC是其中少见的病理类型，ICC占原发性肝癌的5%～10%[1-2]，而cHCC-CC占0.4%～14.2%[3]。本研究84.3%患者均经切除后病理检查确诊，考虑到许多肝癌患者已失去手术治疗机会，因此ICC和cHCC-CC实际的发病率应更高。
一般认为ICC和cHCC-CC患者在人口学、临床特征、肿瘤特征上无明显区别，美国NCCN指南也推荐将cHCC-CC纳入ICC治疗[3,11]。本研究发现ICC患者的发病年龄较cHCC-CC晚，HBV感染率以及合并肝硬化背景者较少，术前ALP阳性率明显高于cHCC-CC；ALP升高往往反映慢性胆道炎症和损伤的存在，提示ICC发病因素中胆道感染所占比例更高。国内外文献报道40%以上的cHCC-CC患者合并HBV或HCV感染[12-14]；而本研究中cHCC-CC患者HBV的感染率高达82%，远高于正常中国人群的9.09%[15-16]，提示HBV感染也是我国cHCC-CC最重要的诱因之一。
目前ICC及cHCC-CC最有效的治疗方法均为手术切除。本研究发现ICC侵犯临近器官和行规则性肝切除的比例较高，进一步分析发现ICC患者接受淋巴结切除的比例明显高于cHCC-CC患者。虽然单因素生存分析结果表明行淋巴结切除的患者预后较差，但Cox多因素分析显示淋巴结清扫并非两组患者术后生存的独立影响因素，究其原因可能是外科医师选择进行淋巴结切除的病例本身病情更为晚期，而淋巴结清扫并未给患者带来生存获益。
复发是影响肝癌患者手术预后的主要因素。文献报道ICC术后复发最常见的位置是残肝，一般在术后12个月内出现[17]，复发率38%～66%[18-19]。本研究中ICC和cHCC-CC患者在12个月内的复发率分别为30%和34%，其中65%是肝内复发。对所有复发患者的预后分析显示再切除的患者效果最佳，其次为放疗，而接受化疗的患者生存较未接受治疗的患者更差。由于本研究的回顾性性质及单中心、例数少的局限性，该结论有待前瞻性多中心研究证实。
Chu等[20]报道例cHCC-CC患者的术后平均生存期为1.68年，5年生存率为32%，均低于HCC患者。欧美学者普遍认为cHCC-CC的总体生存率低于HCC，而高于ICC[13,21]。而亚洲的学者则认为，cHCC-CC的总体生存率较HCC和ICC差[14]。本研究结果表明可手术cHCC-CC患者的预后优于ICC患者，这可能与cHCC-CC患者接受手术时更为早期有关，而病理类型并非患者生存的独立预测因素。
总之，cHCC-CC患者更年轻，HBV感染为其重要致病因素，而ICC发病可能与慢性胆道感染有关。ICC患者术后生存较差，术前CEA和肿瘤直径是术后生存的独立影响因素，而肿瘤直径、肝外转移是cHCC-CC患者术后生存的独立影响因素。
中华肝脏外科手术学电子杂志——“肝脏外科手术”交流平台
官方网址：