作者/山东公共卫生临床中心（医院）主任医师汪明明
原发性肝癌是目前我国常见恶性肿瘤及肿瘤致死病因，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌(ICC)和HCC-ICC混合型３种不同病理学类。据世界卫生组织国际癌症研究署发布的全球最新癌症负担数据（LOBOCAN）显示，原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第6位，新增90.6万例/年；死亡率居第3位，共计83万例/年，年龄标准化后发病率（ASR）分别为男性14.1/10万、女性5.2/10万，总体死亡率8.7/10万[1]。据国家癌症中心发布的年我国癌症统计数据，原发性肝癌ASR发病率为17.35/10万，ASR死亡率为15.09/10万[2]；近些年全球原发性肝癌平均年发病率99.5万例，年我国新发肝癌37万例，约占全球37.2%[1]。HCC严重威胁着人类健康，做好HCC的三级预防至关重要。各种血清肿瘤标志物对HCC的筛查具有重要意义，新近研究发展的液体活检技术是诊断技术的重要进步，对HCC的疗效和预后评价、以及早期HCC的筛查具有重要的应用价值。
01
目前临床上HCC生物标记物应用现状
目前临床上常用的HCC血清学标志物有血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）和异常凝血酶原（DCP）等多种。
1.AFP：AFP是一种糖蛋白，由个氨基酸组成，于年首次在胎血中被发现，故称甲胎蛋白。健康成年人血清AFP在20ng/ml以下，临床上AFP升高可见于妊娠、畸胎瘤、肝细胞活动性炎症和HCC等[3]。AFP诊断各期HCC的灵敏度58.6%~77.5%，特异度80%~97.4%，诊断早期HCC的灵敏度为45.3%~62%，特异度为87%~93%。但随着小肝癌诊断比例不断增加，AFP的灵敏度逐步下降[1]。年美国肝病学会HCC诊疗指南不再将AFP作为HCC的筛查指标[4]。但在我国AFP依然是HCC早期筛查的重要手段。
2.AFP-L3:AFP-L3是AFP的变异体，不同来源的AFP构型不同。实验发现，AFP与小扁豆素结合后，电泳呈现AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3三个条带。AFP-L3已成为HCC新的诊断标志物，其诊断HCC的特异性高于AFP。研究报道，34.3%AFP正常的HCC患者确诊1年前即可出现AFP-L3异常[5,6]。荟萃分析研究显示，AFP-L3诊断肝细胞癌的灵敏度和特异性分别为48.3%（45.9%～50.7%）和92.9%（91.6%～94.0%）[7]。改进后的高敏感性AFP-L3（hs-AFP-L3）检测可以显著提高HCC的诊断敏感性，在AFP＜20ng/ml时以5%为界限值，hs-AFP-L3诊断HCC的灵敏度为41.5%，特异度为85.1%[8]。
3.DCP：又称PIVKAⅡ，于年首次在HCC患者中发现。国外文献报告，其诊断HCC的灵敏度、特异度和准确度分别为48%～89%、81%～98%和59%～84%，均优于AFP。我国多中心研究提示，DCP鉴别HCC的正确率比AFP高6.2%～20.7%[9]。国内另有学者研究发现，以81mAU/ml为阈值，其诊断HCC的灵敏度为84.4%，特异度为88.9%[10,11]。多数学者认为，DCP与AFP产生的机制不同，两者无相关性，DCP与AFP联用，可进一步提高HCC的早期检出率。
正如上面所述，传统的血清学标志物对HCC的早期筛查和疗效评价具有一定价值，但它的产生和血清浓度受多种因素的影响和干扰，无统一的诊断标准和阈值，诊断的特异度和敏感度都有待于进一步提高，因而临床应用有较大局限性。
02
HCC新型生物标志物的进展
液体活检是一种新发展起来的检验诊断技术。液体活检是相对于组织活检而言，主要检测体液（以血液为主）中的肿瘤相关物质，检测项目主要有游离的循环肿瘤细胞、微小RNA(microRNA）、循环游离DNA（cfDNA）等。液体活检作为最新的检验技术已引起临床的高度