近年来，肝内胆管癌的治疗存在预后差的特点，用传统化疗的5年生存率只有5%。研究发现在肝内胆管癌病人中约15%有FGFR基因突变，20%有IDH1基因突变，其中IDH1基因热点突变为R突变。
近日，科途医学利用3D类器官培养技术，成功构建了含有特定IDH1R突变的肝内胆管癌类器官模型，为体外模拟疾病发生发展和靶向药物研发及筛选提供了更为真实、有效的3D细胞模型。
图1肝内胆管癌类器官模型图
图2HE染色结果图
PCR-HRM检测结果：
Sanger测序：
肝内胆管癌研究背景
肝内胆管细胞癌（intrahepaticcholangiocacinoma，ICC）是起源于肝内胆管上皮的恶性肿瘤，约占原发性肝癌的10%~15%，且其发病率呈逐年上升趋势。在病理形态学上，ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内型3种亚型，其中肿块型最为常见，其比例85%；每种亚型ICC存在不同的生长方式、影像学特点、生物学特性和疾病预后。此外，ICC存在起源、生物学特性和恶变机制的明显异质性，对治疗方式的选择及其预后具有重要影响。手术治疗是目前唯一治愈性的治疗策略，但由于ICC极易早期转移及复发，术后5年生存率仅为14%~40%。放、化疗等辅助治疗亦未能明显改善ICC患者的总体生存率。同时，临床目前缺乏ICC的靶向治疗药物。
肝内胆管癌遗传学和癌症检测
已知基础炎症是胆管癌的主要危险因素，肝内胆管癌转录组分型显示部分癌症与炎性STAT3特征有关。另外，基因组测序研究表明该疾病中染色体修饰常被破坏，即肝内胆管癌可能是表观染色体修饰疾病。IDH基因的功能获得性突变是表观遗传失调的一种可能机制，突变酶催化羟戊二酸代谢物的形成，后者抑制了组蛋白脱甲基酶。IDH基因突变在大多数上皮细胞瘤中非常少见，但在胆管癌中比较常见，目前针对突变活跃的患者使用IDH抑制剂的试验正在进行中。鉴定胆管癌突变基因中的免疫原性表位是检查点抑制剂发挥作用的关键。有研究结果表明：在20%的ICC中，IDH1(RH)基因含有一个适用于突变特异性疫苗接种的免疫原性表位，该突变区域的肽诱导CD4+免疫应答反应具有用于制备特异性抗IDH1(RH)基因疫苗的潜力。最近一项研究发现17%的患者对于该检查点抑制剂产生有意义的反应，这提示该检查点抑制剂在ICC中可能具有治疗价值。
针对肝内胆管癌的靶向治疗
肝内胆管癌第一大靶点新药：IDH1抑制剂
AgiosPharmaceuticals公司在ESMO大会上公布了该公司的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo显著提高患者的无进展生存期（PFS），将患者疾病进展或死亡风险降低63%。
肝内胆管癌第二大靶点新药：FGFR靶点抑制剂
FGFR2融合在10%-16%的肝内胆管癌中发生，据报道，目前针对FGFR新靶点的治疗药物为：Pemigatinib，疾病控制率82.2%；infigratinib，疾病控制率83.6%；TAS，针对infigratinib或者其他FGFR2抑制剂耐药患者，4例是FGFR2融合阳性的iCCA患者，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。
有研究表明，在胆管癌中约有40%的患者存在潜在的可靶向性的基因突变。
科途医学正在拓展胆管癌特别是IDH突变和KRAS突变的胆管癌类器官的临床研究及新药研发服务领域的合作，如果您有合作意向，请联系：
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临床研究及转化合作：于经理
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