肝内胆管细胞癌(ICC)是指起源于二级胆管及其以上的末梢肝内小胆管的原发性恶性肿瘤，是原发性肝癌的一种，发病率约占原发性肝癌的5%~10%。该病起病隐匿，恶性程度高，临床特征不明确，具有较高的死亡率，且近年来发病率呈逐年上升趋势。近年来肿瘤免疫治疗进展迅速，尤其是程序性死亡配体1(PD-L1)免疫抑制剂为代表的疗法。有研究报道，PD-L1在ICC患者的淋巴细胞中表达上调，因而PD-1/PD-L1抑制剂可能成为治疗ICC患者的免疫靶向药物。在本期病例分享由医院蔡加彬博士带来“免疫联合靶向治疗肝内胆管癌”，该病例治疗方案采用了信迪利单抗联合仑伐替尼进行治疗，复查结果显示肿瘤缩小，显示出了良好的治疗效果。
病例提供专家蔡加彬博士
*主治医师、副研究员
*医院肝肿瘤外科
*复旦大学肝癌研究所
中国抗癌协会整合肿瘤学青年会员；
专长肝脏良、恶性肿瘤的外科诊疗，肝移植；
以第一作者、通讯作者发表SCI13篇，累计影响因子分，发表于GUT,Hepatolgoy，Naturechemicalbiology等；
主持国家自然科学基金青年项目1项，医院青年基金1项，优青基金1项；
人才项目：中国科协第五届“青年人才托举工程”（-）；上海青年医师培养计划；上海市教委晨光计划。
病
例
详
情
免疫联合靶向治疗肝内胆管癌
病例介绍
患者男，69岁，-11因“当地体检发现肝占位”入院就诊。MRI：肝左叶ICC伴门脉左支侵犯；肝功能：Child-pughA级；
血常规：白细胞3.1×10^9/L、血小板×10^9/L；
CA：15U/ml；
乙肝：4,5+、HBV-DNA-；
既往史：否认乙肝等传染病史，自诉幼时曾患结核，后转阴，具体不详。
-11-26MRI：
肝左叶ICC侵犯包膜及门脉左支，肝门胰头稍大淋巴结；脾脏脉管瘤，左肾囊肿。
PET-CT结合PET/MRI：
考虑为肝脏左叶MT，肝门部及胰头周围淋巴结转移及肝周、盆腔种植转移性小结节不除外，请结合临床；
脾脏良性病变；左肾囊肿；腹腔右侧小肠脂肪瘤；盆腔少量积液；
两肺慢性炎症及陈旧灶。
肝左叶旁腹膜内见数个直径小于5.0mm结节，最大SUV值约为0.8；盆部PET/CT图像示肠系膜及腹膜稍增厚，伴数个直径小于5.0mm结节，最大SUV值约为0.8。
-12-01行肝肿瘤穿刺活检：
（肝活检）低分化癌，结合免疫组化结果，符合肝内胆管癌（倾向大胆管型）。
免疫组化（-N)：
Hepa(-)、ARG-1(-)、CK7(+)、CK19(+)、CD56(-)、Sp(部分+)、ARID1a(缺失)、Ki-67(密集区70%阳性)、AFP(少量+)、B-cat(膜+)、CD34(血管+)、p53{DO7}(90%+++)、TSC2(+)、HNF-1β(+)。
诊断结果
肝内胆管癌
诊疗过程
-12-02、-12-23：达伯舒mgq3w+仑伐替尼12mgqd2周期。-01-15PET-CT：
肝脏MT综合治疗后，并与-11-27本院PET/CT图像比较：1.肝脏左叶癌灶较前缩小、糖代谢明显减低；肝门区、胰头周围淋巴结大小与前相仿、糖代谢较前减低；请结合临床；2.甲状腺右叶糖代谢较前增高；余与前相仿。-01-20：左半肝+胆囊切除术+肝门淋巴结清扫，探查腹盆腔未见转移结节。
病理：(治疗后，左半肝)巨检病变区充分取材，镜下见大片坏死，其间纤维组织增生伴炎症细胞浸润，可见组织细胞反应及淋巴滤泡形成，穿插个别不典型增生小胆管，符合治疗后改变，伴少许肿瘤残留（约5%）。周围肝组织未见结节性肝硬化，伴间质炎症细胞浸润。
免疫组化（-N)：21S-：CA(+)、CEA(-)、CK19(+)、CK7(+)、Her-2(弱+)、HNF-1β(+)、SMAD4(+)、Ki-67(3%阳性)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、Sp(+)。
特殊染色（21S-）：网染(网状纤维+)（8组淋巴结）检出淋巴结1枚，呈慢性炎。（12组淋巴结）镜下为纤维脂肪组织。（13组淋巴结）检出淋巴结2枚，呈慢性炎。-03-12MRI：肝MT术后未见复发转移；脾脏及左肾小囊肿。
-03-15继续达伯舒mgq3W+仑伐替尼12mgqd。
小结
患者体检时发现肝占位，进一步辅助检查的诊断结果为肝内胆管癌，综合考虑先给予2周期的信迪利单抗联合仑伐替尼。PET-CT复查结果显示肝脏左叶癌灶缩小，术后病理结果显示病变区大片坏死（伴少许肿瘤残留），后续MRI复查未见复发转移，于是继续给予信迪利单抗联合仑伐替尼维持治疗。
总结
治疗上ICC最有效的治疗方法是根治性切除术，但由于该病起病隐匿，无明显的临床特征，导致大多数患者就诊时己处于病情的晚期阶段，常伴淋巴结转移，血管侵犯等情况，不但增加了手术的困难，更减少了根治性切除的可能性。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后的第五大肿瘤治疗手段。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点通路中的相关靶位如细胞*性T淋巴细胞相关抗原、PD-1和程序性细胞死亡配体1等重新激活T淋巴细胞，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的攻击，从而消除肿瘤。其中PD-1抑制剂的研究尤为迅速，并且在多种恶性肿瘤的治疗中取得不错疗效。同时越来越多的研究数据表明，抗血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体治疗可降低肿瘤微环境中的免疫抑制，与PD-1抑制剂起协同增效作用。
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