夏永祥 张峰 李相成 孔连宝 张慧 李东华 成峰 浦立勇 张传永 钱晓峰 王平 王科 武正山 吕凌 饶建华 吴晓峰 姚爱华 邵文雨 范烨 游伟 戴新征 秦建杰 李梦芸 朱勤 王学浩
｛南京医院肝胆中心 南京医科大学肝癌研究所｝
年全球癌症统计数据显示，全年新增肝癌84万例，死亡78万例，发病率和死亡率在所有癌种中分别居第6位和第4位［1］。我国肝癌患者众多，新发病例数和死亡例数均占全球一半以上（约55%）。近年来，肝癌治疗领域的研究尽管已有较大进展，包括肝癌分子学分期的应用、靶向治疗和免疫治疗等综合治疗理念的实施等，但外科手术治疗仍是早中期肝癌患者的首选治疗方案，亦是患者获得长期生存的主要途径。我们回顾性分析了我院肝胆中心30多年来手术治疗的例原发性肝癌患者的临床资料，现总结报告如下。
资料与方法
一、一般资料
年1月至年12月我院肝胆中心连续收治原发性肝癌拟行根治性肝切除和肝移植患者例，其中接受肝切除治疗例，接受肝移植治疗例。
—年共有例原发性肝癌患者接受肝切除且资料完整，其中肝细胞癌例，肝内胆管癌例，混合型肝癌76例，肝脏其他原发性恶性肿瘤（肝母细胞瘤、肝胚胎性肉瘤、肝肉瘤样癌、肝神经内分泌癌、肝淋巴上皮瘤样癌等）例。例肝细胞癌患者中，排除合并其他恶性肿瘤97例、复发性肝细胞癌例、院内死亡34例、pM1或pN例、pR1切除24例、随访失败（无死亡日期，存活但总生存时间6个月）例，最终例首次肝细胞癌肝切除患者纳入长期生存分析。
—年共有例原发性肝癌患者接受肝移植且资料完整，其中肝细胞癌例，肝内胆管癌或混合型肝癌32例，肝脏其他原发恶性肿瘤8例。例肝细胞癌患者中，排除合并其他恶性肿瘤2例、失访及院内死亡43例，最终例肝细胞癌肝移植患者纳入长期生存分析。
随访截止时间为年8月26日。
二、肝癌肝切除手术
（一）手术方式选择
根据肝功能储备情况和肿瘤大小、位置选择手术方式。Child-Pugh评分≤7分者可行非解剖性肝切除或解剖性肝切除。年之后，我们开始检测肝细胞癌患者的吲哚菁绿15min潴留率，参照Makuuchi标准［2］选择解剖性肝切除的范围。
1.解剖性肝切除术：主要采用鞘内解剖法，将目标肝叶、肝段的Glisson鞘打开，分别解剖出相应的门静脉和肝动脉分支并阻断，根据缺血线确定切肝平面。鞘外解剖主要用于肝外Glisson鞘暴露较清楚的患者，结合降低肝门板手法，直接暴露目标肝蒂，再结扎离断，然后根据缺血线离断肝实质。
2.非解剖性肝切除术：于距肿瘤边缘1cm处采用血管钳夹法，使用超声刀或超声外科吸引器离断肝实质，完整切除肿瘤。若肿瘤紧贴重要血管，考虑到肝细胞癌往往有包膜且很少直接侵犯血管，因此，行肿瘤完整切除即可。
（二）肝血流控制
最常采用的血流控制方式为全肝入肝血流阻断法，即Pringle法。单次阻断时，阻断时间20min；多次阻断时，单次阻断15min，间隔5min后行再次阻断。局限于左右半肝内的较大肿瘤，采取左右半肝的区域性阻断，即在肝外鞘内分离出门静脉左右支、肝动脉左右支，阻断肿瘤同侧门静脉和肝动脉分支。行解剖性半肝切除时，先在肝外鞘内解剖出拟切除半肝的门静脉和肝动脉分支并结扎离断，除非出血量较多，否则原则上断肝时不阻断对侧入肝血流。对于肝脏周边较小的肿瘤，可不阻断入肝血流，直接用超声刀、超声外科吸引器等切除，或术中用手指挤压周围肝脏组织压迫止血，待肿瘤切除后再缝扎创面血管止血。肿瘤位于第二、三肝门时，可行入肝和出肝血流全阻断。
三、肝癌肝移植手术
主要采用经典原位肝移植和背驮式肝移植，尾状叶或邻近第二肝门的肝癌多采用经典原位肝移植，严重肝硬化合并重度门静脉高压的肝癌多采用背驮式肝移植。
四、数据收集
自年，本中心开始有计划、有组织地收集肝胆肿瘤患者的临床资料，采用Epidata3.1软件进行数据录入，包括基本信息、术前实验室检查、术中及术后情况，每年定期对患者进行电话随访。年，随着我院临床数据中心的建立和专科科研系统的发展，本中心将所有既往临床资料整合进入肝胆肿瘤数据库，并以手术日期为基准，连续纳入我科拟行根治术的肝胆恶性肿瘤患者资料，自动获取我院临床数据中心及其他外部数据源信息，及时录入临床信息并开展数据核查。根据系统提醒定期随访患者，按每6个月一次的频率进行电话随访，记录患者术后复发及后续治疗情况。本研究中涉及的病例均来自本中心的肝癌长期随访队列。
五、统计学方法
采用Stata13.0软件进行统计学分析。符合正态分布的连续性变量以xˉ±s表示，不符合正态分布的连续性变量以M（QR）表示；分类变量采用例数和百分比表示。中位生存时间指生存率为50.0%时对应的生存时间。采用寿命表法估计总体生存率和肿瘤复发率，采用乘积极限法（亦称Kaplan-Meier法）绘制总体生存率和肿瘤复发率曲线，采用Log-rank检验比较不同组别生存率的差异，采用多因素Cox回归模型寻找影响预后的主要因素。不同组间定性资料构成比的比较采用χ2检验，定量资料组间比较采用t检验或秩和检验（不符合正态性、方差齐性检验时）。为解决两组间临床特征不均衡的问题，我们采用了倾向性评分匹配的方法［3］，首先构建Logistic多因素回归方程，以手术方式分组（0=非解剖性切除，1=解剖性切除）作为应变量，以年龄、性别、血小板计数、AST、总胆红素、术前辅助治疗、有无症状、腹水、肝硬化、肝萎缩、肿瘤数目、肿瘤最大径、病理学分级、微血管侵犯、大血管侵犯为自变量（甲胎蛋白缺失值较多，未纳入模型匹配），共有例患者资料纳入多因素Logistics回归方程，计算分组概率（即倾向性得分）。然后采用1∶1最近邻匹配方法，卡钳值为±0.02，得到对匹配后的数据。以P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、肝细胞癌肝切除结果（一）概况根据收治时间不同，将例行肝切除术治疗的原发性肝癌患者分为—年组（例）、—年组（例）和—年组（例）（图1）。—年肝细胞癌肝切除患者的5年总体生存率为32.9%［4］。因—年组病例数据丢失较多，未统计其总体生存率。—年组原发性肝癌肝切除（例）患者的5年总体生存率为51.7%，其中肝细胞癌、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌的5年总体生存率分别为57.4%、26.6%和50.6%。图1 南京医院肝胆中心原发性肝癌外科治疗病例筛选流程图—年有例肝细胞癌患者接受首次根治性肝切除，男性2例（82.66%），女性例（17.34%），年龄（56.6±11.1）岁（范围：20~86岁），中位年龄57（15）岁，合并乙肝例（76.27%），合并丙肝61例（2.39%），合并肝硬化例（77.21%），有症状肝细胞癌例（38.76%）。接受腹腔镜手术例（9.26%）。手术方式分别为右半肝及右半肝+尾状叶切除（例）、左半肝及左半肝+尾状叶切除（例）、右前叶切除（12例）、右后叶切除（38例）、肝中叶切除（9例）、左外叶切除（例）、解剖性单段肝切除（68例）、非解剖性肝切除（例）。合并门静脉取栓93例，肝静脉取栓13例，腔静脉取栓9例，胆管取栓31例。手术时间（±81）min（范围：30~min），中位手术时间（）min；术中中位出血量为（）ml，术中输血例（27.03%），中位输血量（）ml。单发肿瘤例（77.32%），肿瘤最大径为（5.8±4.0）cm，中位肿瘤最大径5（5）cm；术中发现肿瘤破裂例（5.30%），合并门静脉癌栓或侵犯、肝静脉癌栓或侵犯、胆管癌栓或侵犯、腔静脉癌栓或侵犯例（10.75%）。肝切除术后肿瘤肝内复发例（73.91%），肝外复发例（7.69%），肝外肝内同时复发例（18.40%）。（二）不同中国肝癌分期下肝癌肝切除后总体生存率和复发率—年例（其中Ⅲb期43例）接受首次肝切除的肝细胞癌患者，按中国原发性肝癌诊疗规范分期，Ⅰa期例（45.33%）、Ⅰb期例（24.50%）、Ⅱa期例（7.91%）、Ⅱb期例（4.59%）、Ⅲa期例（16.01%）、Ⅲb期43例（1.66%），5年总体生存率分别为77.2%、62.5%、40.8%、37.4%、23.8%、0，5年复发率分别为45.9%、63.4%、84.3%、80.1%、80.2%、%（图2）。不同中国分期患者总体生存率的差异有统计学意义（P0.01），Ⅱa期和Ⅱb期患者的总体生存率差异无统计学意义（P0.05）；不同中国肝癌分期患者肿瘤复发率的差异有统计学意义（P0.01）。图2 不同中国肝癌分期下肝细胞癌患者接受首次肝切除术后的总体生存曲线（2A）和肿瘤复发曲线（2B）图3 倾向性评分匹配前后肝细胞癌患者接受非解剖性切除和解剖性切除的总体生存曲线和肿瘤复发曲线：3A示匹配前总体生存曲线；3B示匹配前肿瘤复发曲线；3C示匹配后总体生存曲线；3D示匹配后肿瘤复发曲线（三）肝癌肝切除的预后因素分析采用Log-rank检验比较不同因素对患者总体生存率和肿瘤复发率的影响，结果见表1、2。将单因素分析结果中P0.10的因素纳入多因素Cox回归，并采用逐步回归的方法保留P0.05的因素。结果显示，性别比例、术前辅助治疗、症状、AST、术中术后输血、肿瘤数目、肿瘤最大径、肝硬化、大血管侵犯、微血管侵犯、病理学分级是影响患者总体生存率和肿瘤复发率的因素，仅影响总体生存率的因素还有肝脏破裂，仅影响无瘤生存率的因素还有总胆红素和肝切除方式（表3）。表1 接受首次肝切除根治术的例肝细胞癌患者术前资料的预后单因素分析表2 接受首次肝切除根治术的例肝细胞癌患者术中和病理学资料的预后单因素分析表3 肝细胞癌患者首次肝切除根治术后的预后多因素模型（四）解剖性肝切除与非解剖性肝切除的比较由表4可见，非解剖性切除组和解剖性切除组中患者的基本情况和肿瘤特征不均衡，进行1∶1倾向性评分匹配后得到对患者，再次比较两组间的基本情况和肿瘤特征，差异无统计学意义（P值均0.05）。例首次接受肝切除的肝细胞癌患者中，行非解剖性肝切除例，行解剖性肝切除例。未调整混杂因素时，非解剖性肝切除术后患者的总体生存率高于解剖性肝切除（P0.01）（图3A），非解剖性肝切除复发率低于解剖性肝切除（P0.01）（图3B）。进一步比较对匹配后的患者生存分布可见，非解剖性肝切除术后患者的生存率与解剖性肝切除的差异无统计学意义（P=0.）（图3C），但非解剖性肝切除术后患者的复发率高于解剖性肝切除（P=0.）（图3D）。这一结论亦与表3中的多因素模型的结论一致。表4 经倾向性评分匹配后接受解剖性肝切除与非解剖性肝切除的肝细胞癌患者的临床特征比较二、肝细胞癌肝移植结果（一）概况例肝细胞癌肝移植（一期肝移植例，补救性肝移植88例）患者中，男性例（87.2%），女性43例（12.8%），年龄（51.0±9.7）岁（范围：21~73岁），中位年龄51（14）岁。合并乙肝例（90.2%），丙肝5例（1.5%），乙肝+丙肝2例（0.6%），酒精性肝炎5例（1.5%），其他病因21例（6.3%），合并肝硬化例（94.6%）。有症状肝细胞癌例（37.3%）。手术方式为原位经典肝移植例（38.5%），背驮式肝移植例（61.5%）。单发肿瘤例（46.9%），肿瘤最大径为（5.2±3.9）cm，中位肿瘤最大径4.0（4.5）cm。合并门静脉癌栓或侵犯、肝静脉癌栓或侵犯、胆管癌栓或侵犯、腔静脉癌栓或侵犯68例（20.3%）。（二）符合米兰标准与超米兰标准的比较—年例行一期肝移植患者中，符合米兰标准90例、超米兰标准无大血管侵犯91例、超米兰标准有大血管侵犯66例，5年复发率分别为13.9%、36.7%、87.2%，5年总体生存率分别为77.4%、71.8%、19.9%（表5）。超米兰标准无大血管侵犯组的复发率高于符合米兰标准组（P0.01），但两组总体生存率的差异无统计学意义（P=0.，Bonferroni校正后P=0.），超米兰标准有大血管侵犯组的复发率和总体生存率均低于符合米兰标准组（P值均0.01）和超米兰标准无大血管侵犯组（P值均0.01）。表5 不同分期和符合不同标准的肝细胞癌患者接受肝切除或肝移植后的总体生存与肿瘤复发情况（三）一期肝移植与补救性肝移植比较接受一期肝移植的例患者的1、3、5年复发率分别为29.7%、38.7%、40.2%，同期行补救性肝移植的88例患者的1、3、5年复发率分别为22.1%、35.4%、42.1%，两组复发率的差异无统计学意义（P=0.）。一期肝移植患者的1、3、5、10年总体生存率分别为84.0%、64.8%、61.9%、57.6%，同期行补救性肝移植患者的1、3、5、10年总体生存率分别为86.8%、65.2%、52.5%、52.5%，两组总体生存率的差异无统计学意义（P=0.）（表5）。三、肝癌肝切除与肝移植总体生存率和复发率的比较结果例接受首次肝切除（已排除43例Ⅲb期患者）和例接受一期肝移植患者的复发率和总体生存率相比，考虑到肝癌不同分期对复发率和总体生存率的影响较大，在比较时将患者分为符合米兰标准、超米兰标准无大血管侵犯和超米兰标准有大血管侵犯。符合米兰标准：肝切除和肝移植患者的1、3、5、10年总体生存率分别为96.3%、87.1%、76.9%、54.7%和95.4%、79.4%、77.4%、71.7%（P=0.），1、3、5年复发率分别为16.3%、35.9%、47.6%和8.1%、11.7%、13.9%（P0.01）；超米兰标准无大血管侵犯：肝切除和肝移植患者的1、3、5、10年总体生存率分别为87.2%、65.9%、53.0%、33.0%和87.6%、71.8%、71.8%、69.3%（P=0.），1、3、5年复发率分别为39.2%、57.8%、69.7%和29.7%、36.7%、36.7%（P0.01）。超米兰标准有大血管侵犯：肝切除和肝移植患者的1、3、5、10年总体生存率分别为62.1%、36.1%、22.2%、15.0%和62.9%、31.8%、19.9%、0（P=0.），1、3、5年复发率分别为61.5%、74.7%、80.8%和59.7%、82.9%、87.2%（P=0.）。讨论
近十余年来，尽管肝细胞癌的外科治疗效果有了长足进步，但其整体疗效仍较差，进一步完善肝癌筛查体系、加强以外科为中心的综合治疗是改善肝细胞癌治疗效果的关键。近30余年，本中心共手术治疗了例原发性肝癌。—年的数据提示，原发性肝癌外科治疗的预后与病理学类型相关，肝细胞癌预后最佳，混合型肝癌其次，肝内胆管细胞癌最差。原发性肝癌中绝大部分为肝细胞癌，且我国的肝细胞癌占全球一半以上，因此，本研究重点