精准诊疗·检测同行——国家卫生健康委"星火计划"项目及CSCO"扬帆行动"肿瘤精准诊疗规范化系列培训第10站京鲁沪地区肝胆胰肿瘤专场于5月13日顺利结束。
今天的会议围绕着肝胆胰肿瘤基因检测的新进展进行了介绍和探讨，从临床试验数据以及指南的更新来讨论一个重要的问题：
肝胆胰肿瘤患者需要做基因检测吗？
肝胆肿瘤包括原发性肝癌、胆管癌及胆囊癌。其中，原发性肝癌（包括肝细胞癌（约占90%）、肝内胆管癌和肝细胞癌-肝内胆管癌混合）是我国发病率第4，死亡率第2的常见恶性肿瘤，严重威胁我国人民的生命和健康。我国是原发性肝癌发病率最高的国家，全球每年约有50%新增和死亡的肝癌病例发生在中国。
胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，整体五年生存率仅为9.3％。目前，在肝癌中，无论是一线推荐的靶向药物：索拉非尼，仑伐替尼；还是二线推荐的靶向药物：瑞戈非尼，卡博替尼等，均不推荐做基因检测。因为，这些靶向药物是抗血管生成药物，属多靶点靶向药，并无明确的疗效靶（实用的分子检测靶点），因此，并不推荐做基因检测。其他胆道肿瘤（胆管癌及胆囊癌）目前尚无获批的靶向药物及免疫药物，一线仍以化疗为主。
目前，晚期胰腺癌的治疗手段主要以手术及联合放化疗为主。那么，是不是肝胆胰肿瘤，就不需要做基因检测了呢？
在这里，我们列出了肝胆胰肿瘤相关指南与共识的基因检测相关推荐：
?年2月，国内首部《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》对肝胆肿瘤靶向治疗相关基因及免疫治疗相关分子标志物进行了详细的介绍，其中，靶向治疗相关基因包括：VEGFA，RAS，MET，TP53，FGF19，IDH，PI3K/mTOR通路相关基因，HRD基因，FGFR，HER2，BRAF等。
?《肝胆肿瘤NCCN指南最新版》除了FDA批准的三款泛癌种药物及对应的检测靶点：NTRK基因融合突变及MSI-H，新增了两个靶点：FGFR融合/重排以及IDH1/2突变。
?《胰腺癌NCCN指南》中推荐NTRK基因融合突变及MSI-H作为泛癌种药物检测靶点。
?《胰腺癌NCCN遗传/家族高危评估指南》建议检测ATM、BRCA1、BRCA2等基因筛查家族性胰腺癌。?
结合最新指南和研究进展：肝胆胰肿瘤患者需要做基因检测！
肝胆肿瘤基因检测指南推荐及研究实例
肝胆肿瘤患者使用泛癌种的药物之前，NCCN指南推荐做MSI-H或者NTRK融合基因检测。肝胆肿瘤中出现MSI-H频率为0.5-1%，出现NTRK融合的频率约3.6%。NCCN指南中推荐帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR的ICC、肝外胆管细胞癌（ECC）和胆囊癌患者。
FGFR是纤维母细胞生长因子受体，常见的突变类型有突变、融合和扩增。11%的肝内胆管癌和3%的胆囊癌可检测到FGFR1-FGFR3基因变异。在11%-45%的胆管细胞癌（CCA）中检测到FGFR2基因融合，常见形式主要有FGFR2-ZMYM4、FGFR2-BICC1。
年4月17日，美国FDA加速批准了FGFR抑制剂pemigatinib，用于治疗既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。临床试验结果显示，这些患者接受治疗后，中位PFS和中位OS分别为6.9月和21.1月。
IDH1/IDH2突变在肝内胆管癌(ICC)中的出现频率为10%~23%。年ESMO报道，IDH抑制剂ivosidenib（艾伏尼布）治疗CCA的Ⅲ期临床试验结果显示，ivosidenib显著改善晚期IDH1突变的CCA患者的PFS，P0.，OS也有获益。图A是IDH抑制剂与安慰剂的PFS比较，图B是OS的比较结果。
胰腺癌基因检测指南推荐及研究实例
胰腺癌有4个高频驱动基因，与预后差相关：
?KRAS：KRAS突变发生在69%-95%的胰腺癌中，出现频率最高。
?TP53：TP53突变发生率约为50%-75%。
?CDKN2A/p16：突变约在90%左右。
?SMAD4：突变约在55%左右。
与这四个基因中单个或两个基因变异的患者相比，具有三或四个上述基因变异的患者具有更差的无病生存期和总生存期。
全球著名的POLO研究开创了胰腺癌精准诊疗新时代。年，FDA批准了PARP抑制剂奥拉帕利olaparib用于gBRCA突变转移性胰腺癌的一线维持治疗。
奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的无进展生存期（7.4vs3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%。其中：
?1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34%vs15%）；?2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22.1%vs9.6%）。另外，奥拉帕尼组的客观缓解率（ORR）为23.1％，而安慰剂组仅为11.5％，其中两名接受奥拉帕尼治疗的患者完全缓解。奥拉帕尼组的平均反应持续时间为24.9个月，而安慰剂组仅为3.7个月。
胰腺癌患者使用泛癌种的药物之前，NCCN指南推荐做MSI-H或者NTRK融合基因检测。
肝胆肿瘤的分子变异基因很多，占比也不低，目前肝胆肿瘤中其他靶点相关大量临床试验也在开展中，像EGFR、HER2等，另外还有胰腺癌也是。所以说肝胆胰肿瘤进入了基因检测时代。
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·全病程动态管理，辅助治疗选择、预后评估、耐药监测，确保患者临床获益最大化
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