年12月31日，高美基因正式对外公布了基于其领先的cfDNA甲基化多癌种早筛技术（CAIM,CAncerIndicationthroughMethylation）的临床级肝癌早检产品“美宁甘”。据高美基因首席科学家孙德强教授介绍，高美自主研发的CAIM技术是基于表观遗传学的甲基化液体活检技术，该技术已成功通过微量DNA建库技术，并依托完全自主知识产权的全球领先算法技术平台，实现血液中循环肿瘤DNA甲基化信号的高效捕获，从而在癌症的极早期/早期实现高灵敏度、高特异性的检出。高美基因基于CAIM技术，已经建立了覆盖13个癌种约3,人的（肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、脑癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌）癌及非癌状态的甲基化特征数据库，其中几个数据量较大的癌症已经建立起覆盖全部亚型的表观遗传图谱，为多癌种和单癌种早检产品（覆盖早筛、早诊、复发监测、预后评估等）的研发及上市积累了极为宝贵全面的数据基础。
从肝病到肝癌的全病程监控技术
高美基因此次公布的临床级肝癌早检产品“美宁甘”，具有诸多鲜明的特色：第一，“美宁甘”产品既可以帮助肝癌高危人群进行早筛，更早发现肝癌，也可以帮助肝癌患者术后/治疗后更早地发现是否有复发，另外还可以基于高美即将发布的ICC-PMS系统模型，实现对肝内胆管癌预后进行有效评估，从而实现更精准的治疗指导；第二，“美宁甘”实现了对HCC（肝细胞癌）和ICC（肝内胆管癌）的全覆盖，从而实现肝癌全亚型的覆盖。肝内胆管癌是第二常见的肝脏原发恶性肿瘤，占所有原发性肝癌的4.4-15%，由于早期无明显特异性症状，65%的肝内胆管癌患者在出现症状前往就诊时已经到了晚期；第三，“美宁甘”将在不久之后实现另外一项特色价值服务：即对HBV感染的肝癌高危人群进行肝病进程风险的评估，也就是当肝癌高危人群在实现一次检测的情况下，让80%以上的阴性高危人群获得更多有价值的检测结果反馈，从而让受检对象获得更高的性价比，这也使得高美基因成为国内率先实现从肝病到肝癌全病程监测的生物科技领先企业。
我国是肝癌大国，全世界每年有近75万的肝癌新发患者，有一半左右的肝癌发生在中国。仅年，全国新发肝癌患者40万人。根据最新的数据，我国肝癌发病率位列恶性肿瘤第四位，死亡率高居第二位。我国的肝癌发病率和死亡率都非常高，然而确诊时近80%都是中晚期的患者。不同分期肝癌患者的5年生存率呈现明显差异，晚期肝癌的5年生存率不足20%，而I期肝癌患者术后的5年生存率达到近80%。所以，肝癌生存期的关键在于早筛、早诊、早治。
肝癌现有的筛查方式主要是AFP+超声。由于肝细胞肝癌血清中的AFP水平高低又与肝细胞分化程度有关，I期HCC肝细胞分化接近正常细胞，故AFP含量尚不足以测出，所以经常过错过早期肝癌的发现；另外，许多炎症都会导致AFP异常升高，其特异性不佳；还有AFP在ICC上的灵敏性较低。超声对于1cm以上的肝癌检出率较高，但对于1cm以内肝癌的敏感性就不高。所以，肝癌早筛迫切需要更加精准的技术和手段，经过这几年生物技术的不断进步，基于甲基化的液体活检已经成为肝癌早筛研究的核心路径。
高美基因研发团队自年即立项研究多癌种的早期检测，也在年初正式立项研究肝癌产品研发，在“美宁甘”项目上，医院、医院、医院、医院、医院等多家临床机构，开展了超1,例大样本量的临床研究。高美研发团队通过对HCC患者样本、ICC患者样本、混合型肝癌患者样本、肝硬化患者样本、脂肪肝患者样本、肝炎患者样本、健康人群样本进行全基因组重亚硫酸盐测序，读取并分析对应样本中甲基化水平特征图谱，凭借高美完全自主研发的甲基化特征分析平台（涵盖10个甲基化算法分析软件，其中4个算法分析软件已经开源），同时借助机器学习构建了训练集模型，并通过验证集验证了模型的性能，最终使得“美宁甘”可以更早发现极早期/早期肝癌，并能准确区分肝硬化和早期肝癌，达到了99.1%的特异性和95.5%的灵敏度；即使在肝癌的Ia、Ib阶段，“美宁甘”产品依然能保持极高的准确性。
依托“CAIM”技术的独特优势，高美基因建立了截止目前为止覆盖13种癌种、癌症高危人群、健康人群的约3,例全基因组甲基化数据库，该数据库涵盖超1,例肝癌研发相关的甲基化数据。基于全面而准确的数据模型，高美基因推出“美宁甘”肝癌早检产品，覆盖肝癌全病程（包括早筛、早诊、复发监测、预后评估等）。
图1.多癌种数据库癌症覆盖情况高美基因研发了微量cfDNA甲基化文库构建方法RPB-SEQ（RadarPerformanceBisulfite），实现0.2ng极微量cfDNA的甲基化文库构建；另外高美还开发了cfDNA甲基化分析工具LiBis（Low-inputbisulfitesequencing），LiBis可以挽救拥有ctDNA甲基化信号的reads，并将它们唯一地比对到基因组上。LiBis将比对率大幅提高至88%，极大地提高了检测出的CpG位点的数量及其甲基化状态的精度。独立开发的实验和生物信息方法严格按照进阶质控分析流程要求完成，在提升准确度和计算速度的同时也降低了实验成本。
图2.LiBis（cfDNA甲基化分析工具）的技术优势基于“CAIM”的技术优势，高美基因首次对外公布了肝癌早检产品“美宁甘”的相关临床实验数据。实验采用了1,个样本作为训练集（其中60个脂肪肝肝硬化样本、个肝细胞癌样本和个肝内胆管癌样本以及79个健康或良性样本），个血液样本（其中26个脂肪肝及肝硬化样本、个肝细胞癌样本和个肝内胆管癌样本以及50个健康或良性样本）作为验证集，使用机器学习构建了训练集模型，并通过独立验证集验证了模型的准确性。并且通过超千万样本的基于真实数据的实验集验证了算法的可靠性和高度准确性，即使在微量ctDNA的情形下依旧可以达到95.5%灵敏度和99.1%的特异性，进而实现更早发现极早期/早期肝癌，并能准确区分肝硬化和早期肝癌。
图3.训练集、验证集、实验集图4.验证集数据表现紧扣临床需求痛点，打造临床级早检产品
高美基因CEO卢国华表示，高美团队聚焦早检方向，厚积薄发，从投入巨资建立的多癌种数据库可以看出，高美的癌症早检产品研发有着清晰的战略逻辑。首先建立多癌种数据库，能够实现多癌种及单癌种产品精确的检出性能；接着在往多癌种（消化系统肿瘤及女性常见四大癌种）研发的过程中，紧紧抓住临床需求痛点，着力一点，逐个成熟，逐个击破，所以高美研发战略首选肝癌肺癌因为高危人群更加精准，且临床上现有的筛查方式存在明显的不足。紧扣临床需求，由多学科临床专家一起反复研讨研发项目的立项，已经成为高美每一个项目正式立项前必修课。本次高美公布的“美宁甘”产品，聚焦于全国近1亿的肝癌高危人群，致力提供临床级肝癌早检技术，从而帮助肝病患者精准识别肝病进程风险，在影像学和细胞学前面提供肝癌早筛服务；同时有效帮助肝癌术后患者实现动态监测，更早地提示复发预警。
关于高美
高美基因作为中国癌症早期检测的新锐领*企业，聚焦癌症表观遗传学和生物信息学，以其独有的癌症表观遗传领域的研究优势，正在聚力攻克癌症早期检测问题。目前首个单癌种产品-肝癌早检（美宁甘）已经正式公布，消化系统癌症、女性常见四大癌症这两个多癌种早检产品也将在未来数年内陆续发布。
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