赵凤莲
医院检验科
赵丽艳
医院检验科
李丹
医院心血管外科
金鑫
医院血液科
前言在凝血系统中，部分凝血因子和抗凝蛋白的活化需要依赖维生素K，各种原因导致的维生素K缺乏会诱发不同程度的凝血功能紊乱。维生素K缺乏症多发生于新生儿及婴儿，而在成年人中较少见，近期我们发现了一例疑似成年人维生素K缺乏所致凝血功能紊乱的病例，与大家一起分享。
案例经过患者王某，女，62岁，因“阵发性心前区疼痛3年，加重8天入院。患者于3年前出现阵发性心前区疼痛，性质为闷痛，范围为手掌大小，持续约3-5分钟，无放散，休息后疼痛可缓解，无大汗，无恶心、呕吐。
8天前再次出现上述症状，较前明显加重，持续疼痛1小时后略缓解，于门诊行冠脉造影检查提示冠状动脉三支血管病变，既往高血压病史20年，血压控制良好。
患者入院后经过全面检查和评估，明确诊断为“缺血性心脏病、不稳定型心绞痛、心功能III级、高血压病3级（极高危）”，并于年4月10日行“冠状动脉旁路移植术”，术后给予呼吸机辅助通气、强心、抗感染、肠外营养及对症等治疗。
患者术前肝功能和凝血功能指标正常，术后开始镇静、呼吸机辅助通气治疗，禁食水，肠外营养，应用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，口服阿司匹林和替格瑞洛抗血小板治疗。
术后第9天，患者意识未清，多次痰培养发现阴沟肠杆菌和白色念珠菌，同时伴发热症状，血常规白细胞较前升高（术后第1天WBC9.8×/L，术后第9天WBC26.0×/L，NE%91.8%），抗生素升级为美罗培南，联用氟康唑。
术后第12天，患者意识仍未清，痰培养提示鲍曼不动杆菌，调整抗生素为头孢哌酮舒巴坦联合替加环素。
在患者便潜血试验中，结果为阳性，提示有消化道出血，此时复查凝血功能（ACL-TOP检测），结果为PT.7s，INR17.38（ACL-TOP检测），详见图1A，较术前明显延长（术前PT12.3s，INR1.05）。
与临床积极沟通后排除采血不规范的干扰及抗凝药物过量的因素，临床医生与患者解释后建议重新采血复查，结果见图1B，PT显著延长，APTT轻度延长，PT及APTT延长即刻纠正试验（见表1），纠正试验结果提示PT和APTT均能纠正。
图1患者术后第12天的凝血功能检测结果
（A为当日晨起采血结果，B为重新采血结果，两者相符均表现为PT和INR明显延长）
表1患者术后第12天的PT和APTT延长纠正实验结果
检测项目
PT延长纠正实验（s）
APTT延长纠正实验（s）
A：病浆与正浆1：1混合
14.2
33.7
B：正浆
11.4
30.1
C：病浆
.9
40.2
（PT延长纠正试验：PT混合与PT病浆差值3s；APTT延长纠正试验：APTT混合与APTT正浆差值5s，结果均纠正，因考虑为继发性维生素K缺乏，仅做了即刻纠正试验进行验证）
结合患者病史和用药史，我们初步判断该患者PT延长与继发性维生素K缺乏有关，建议临床医生根据患者专科情况补充血浆和维生素K进行纠正，动态监测凝血功能指标。
当日患者补充维生素Kmg，12h后复查凝血功能提示PT.2s，INR19.16，改善不明显，继续补充维生素Kmg，补充血浆mL，36h和60h后复查凝血功能分别为PT26.9s，INR2.40和PT16.9s，INR1.47，凝血指标明显改善（见表2）。
表2患者补充维生素K1和血浆后的凝血功能监测结果
（4月23日为患者补充维生素Kmg，12h后检测结果，改善不明显；4月24日为患者追加补充维生素Kmg及血浆mL，36h后检测结果，明显改善；4月25日为补充维生素Kh后检测结果，明显改善；）
患者在补充维生素K5天后便潜血定量降至正常（见图2），消化道出血症状缓解，进一步支持了维生素K缺乏的判断。
图2患者补充维生素K1前后的便潜血定量监测结果
（参考区间0-ng/mL）
案例分析1.如何判断继发性维生素K缺乏导致的凝血功能紊乱？
人体内依赖维生素K的凝血因子包括FII、FVII、FIX、FX，这些凝血因子的激活需要γ-谷氨酰羧化酶，而γ-谷氨酰羧化酶发挥作用的同时则需要还原型维生素K作为辅酶，维生素K的缺乏导致体内上述凝血因子和抗凝蛋白的羧基化障碍，不能进一步参与凝血过程，导致不同程度的出血症状[1]。
随着人体内维生素K缺乏的严重程度不同，凝血功能检测会呈现不同程度的异常。由于FVII的半衰期较短，所以维生素K缺乏最先引起凝血酶原时间（PT）不同程度的延长，而且PT的延长程度也最明显，随着维生素K缺乏的加重，FIV、FX和FII水平减低时可同时伴有活化部分凝血活酶时间（APTT）的延长。结合患者的遗传史、用药史、手术史及饮食情况进行综合判断，必要时可进行四种凝血因子活性的检测。
2.该患者出现继发性维生素K缺乏的可能原因？
该病例由于术后治疗需要而禁食水肠外营养，导致维生素K摄入减少，同时应用头孢类抗生素近1周，可能出现肠道菌群失调，维生素K合成减少，两种因素均能导致患者体内维生素K缺乏，进而影响体内FII、FVII、FIX、FX等维生素K依赖性凝血因子的活化，出现相关的凝血功能异常。
知识拓展临床常见继发性维生素K缺乏的原因
维生素K缺乏多见于婴儿，成人较少见。成人女性对于维生素K的需求量为90mcg/日，男性为mcg/日[2-3]，可通过食物中摄取和肠道菌群合成。
维生素K属于脂溶性维生素，需要在胰酶和胆盐的作用下通过回肠上皮细胞吸收，转运至肝脏。回肠末端切除术和胰腺切除术会影响维生素K的吸收，而原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁和肝功能衰竭等肝胆系统疾病均会导致维生素K的缺乏[4-5]。
另外，一些药物和*物也会导致体内维生素K的缺乏，如华法林和鼠药中*。两者均属于香豆素类药物，可抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断还原型维生素K的生成，从而抑制FII、FVII、FIX和FX的羧基化[6]。
而近年来有较多文献报道，临床抗生素的使用也可以导致继发性维生素K的缺乏，如头孢孟多，可通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性而阻止相应凝血因子的活化[1]；
另外青霉素、阿莫西林、头孢克肟、头孢曲松、头孢哌酮、环丙沙星、阿奇霉素、克拉霉素、米诺环素、多西环素和利福平等抗生素从胆道排泄，会对肠道的细菌产生抑制或杀灭作用，间接使维生素K的合成受阻，长期使用会导致肠道菌群失调，导致维生素K缺乏[7-9]。
可见抗生素的使用导致的继发性维生素K缺乏并不少见，但是并未引起临床医生的足够重视。
案例总结该病例因大手术后治疗需要进行肠外营养和抗生素治疗，出现继发性维生素K缺乏，术后复查凝血后及时发现，经过治疗后凝血紊乱得到纠正，提示我们临床重症患者在治疗过程中需要注意继发性维生素K的缺乏，可通过动态监测凝血功能来及时发现，同时检验科医生在工作中发现异常值后应立即与临床医生沟通，走进临床，共同分析异常原因，更有利于重症患者的治疗。
专家点评本案例中患者术后出现消化道出血，继而发现PT检测结果较术前明显延长，结合临床信息与用药史，初步判断为继发性维生素K缺乏，在积极与临床沟通之后，补充维生素K和输注新鲜血浆，PT明显纠正，患者出血症状缓解。案例真实，内容详尽，思路清晰，给人启示，为临床诊治工作提供有价值的实验室数据一直是我们检验同道履行的职责！
专家简介：赵丽艳，主任医师，副教授，硕士研究生导师，医院检验科教研室主任。
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[6] 王明山,潘景业,徐斐,孙成超,蒋成榜.华法令抗凝治疗初期依赖维生素K凝血因子活性的变化.血栓与止血学..(03):-.
[7] 王金茹.头孢菌素类抗生素致凝血功能障碍病例分析,.
[8] 胡明新.静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠致鼻出血一例.实用药物与临床..(03):.
[9]黎小妍.用抗生素期间要补维生素.人民网.(-3-19).