自身免疫性肝病是一类由肝脏免疫反应介导的非传染性慢性进行性肝脏炎性疾病，根据患者的生化学、免疫学、影像学和组织病理学特点，可分为原发性胆汁性胆管炎/肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)［1］。在病程中同时或相继出现以上任意两种单独自身免疫性肝病的临床、生化、免疫以及组织学特征者称为重叠综合征。其中，以PBC重叠AIH（PBC-AIH）相对最为常见。虽然其确切的发病机制尚不明确，但多数研究认为可能与其他单独发生的自身免疫性肝病类似，也包括遗传、环境的触发、自身免疫耐受的打破等因素，最终发生了进行性的肝细胞和胆管上皮的免疫反应过程，导致纤维化及肝衰竭［2］。
1PBC-AIH
1.1流行病学
在欧洲和北美地区，PBC和AIH是最常见的自身免疫性肝病，其各自的患病率分别为20~40/和17.44/［3-4］。长久以来，发现在PBC或者AIH患者中，有一小部分患者具有重叠另一种自身免疫性肝病的特征。在PBC患者中，PBC-AIH的患病率为4.8%~9.2%，而在AIH患者中占2.1%~19%［5］。其最常见的表现形式为两种疾病的表现同时发生，PBC和AIH序贯发生相对少见，这种情况下多表现为PBC先发病［6-7］。
1.2临床特点
PBC-AIH中女性患者更常见，约占87%；多为中年发病，其中约46.7%的患者还伴其他自身免疫性疾病。PBC-AIH患者可出现*疸、乏力、皮肤瘙痒等非特异的临床表现，部分也可表现为无症状或仅为肝生化指标异常，也可就诊时即表现为肝硬化或者肝衰竭［7］。
PBC-AIH兼有PBC和AIH的特点。（1）PBC的特点：如慢性胆汁淤积的生化改变、IgM升高、抗线粒体抗体(AMA)阳性，病理组织学发现胆管损伤、胆管缺失、肉芽肿、胆管增生等非化脓性小胆管病变［8］；（2）AIH的特点：血清ALT及AST升高、球蛋白升高、IgG升高、高滴度的抗核抗体(ANA)和(或)抗平滑肌抗体(ASMA)以及肝活检上有AIH特征的组织学改变如界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润、肝细胞再生形成的玫瑰花环、穿入现象等［9］。
PBC-AIH的组织学评估非常重要。本中心［10］既往对50例PBC-AIH患者的肝脏组织学进行分析，发现界面炎的发生率为.0%，而玫瑰花环发生率为74.0%，浆细胞浸润的发生率为98.0%，桥接坏死发生率为8.0%，肉芽肿发生率为18.0%，小胆管缺失的发生率为36.0%。国内一项研究［11］对74例严格诊断的PBC-AIH患者的组织学标本进行了评估，发现在这些患者中界面炎的发生率82.4%，而玫瑰花环的发生率为12.2%，浆细胞浸润的发生率为70.3%，而胆管损伤的发生率为91.9%。由此可见，PBC-AIH的组织学特点为两者各自表现的重叠。
有研究［12］分别对AIH、PBC、PBC-AIH患者的肝组织进行IgG和IgM的浆细胞免疫染色，结果显示PBC-AIH患者与PBC患者有相似的表型。但此研究样本量较小，需大样本研究对其结果进行验证。
1.3诊断
年法国巴黎的Chazouilleres等［7］提出了PBC-AIH的诊断标准：同时符合此两种疾病主要特征中的2个即可诊断PBC-AIH，即(1)PBC：①ALP＞2倍正常值上限（ULN)或GGT＞5×ULN；②AMA阳性；③肝活检提示小叶间胆管损伤。(2)AIH：①ALT≥5×ULN；②IgG≥2×ULN或ASMA阳性；③中度或重度门静脉周围或界板周围碎屑样坏死。当用专家的诊断作为金标准时，巴黎标准诊断PBC-AIH的敏感度和特异度分别为92%和97%［13］。因此，目前巴黎标准应用最广，以尽量消除不同单位间的评价偏倚来达到诊断标准的一致［14］。巴黎标准常被推荐用于PBC-AIH的诊断，已在近年欧洲肝病学会（EASL）胆汁淤积性肝病的临床实践指南和国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）的声明中得到体现，但强调组织学提示中度或重度界面炎是诊断的必需条件。
在PBC诊断的基础上联合国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)的评分系统也是一种诊断方法。年，IAIHG已建立了AIH诊断的评分系统，作为国际统一、公认的AIH标准。年IAIHG修订了国际评分系统，修订后的AIH评分系统敏感度较高，可达89.8%［15-16］。虽然IAIHG推荐的评分系统有较高的敏感度和特异度，但主要用于诊断AIH，如果直接用于诊断PBC-AIH的AIH部分可能仍存在一些问题。研究［17］显示，PBC诊断的基础上联合应用修订的IAIHG评分系统诊断，有近20%经组织学确诊的单纯PBC患者会被诊断为PBC-AIH。原因可能在于，PBC本身也可在疾病过程中表现出轻度的界面炎。由于修订评分系统的复杂，IAIGH又在年提出了诊断AIH的简化评分系统［18］，在不同研究中其良好的AIH诊断能力也已经得到验证［19］，并且年和年美国肝病学会（AASLD）指南均认为简化评分系统更适合临床应用，非典型患者应联合复杂评分和简化评分进行诊断［16,20］。
Wang等［21］对满足年IAIHG积分拟诊为重叠综合征的52例PBC患者进行激素治疗，其中40例达到生化应答，其肝脏组织学均有明显的界面炎，用巴黎标准（IgG≥2×ULN）诊断这群患者的敏感度为10%，特异度为%；而用血清IgG≥1.3×ULN诊断这些患者的敏感度为60%，特异度为97%。除此之外，其中88%的患者满足AIH简化积分系统“确诊”标准（≥7分）。因此该研究认为，将巴黎标准中血清IgG水平调低至≥1.3×ULN，有助于检出更多PBC-AIH患者，特别是对激素敏感的PBC-AIH患者。但该研究为单中心小样本研究，需多中心大样本研究验证。
年，Zhang等［22］以IAIHG评分系统为基础，对其组织学、生化、免疫等特征进行修改，提出了新的评分标准，其用于诊断PBC-AIH有较好的敏感度及特异度，分别为98.5%和92.8%。该研究认为，新的评分标准与巴黎标准相比有更好的敏感度及稍弱的特异度。但该研究中PBC-AIH患者组中诊断的金标准为：肝组织学同时具有胆管损伤和界面炎或自身抗体阳性和转氨酶及胆汁淤积指标上升，此标准仍有争议。因此，该评分标准需要多中心前瞻性大样本研究进一步验证。
综上，尽管目前PBC-AIH的诊断标准很多，但在实际临床诊断应用的过程中仍存在一些问题，有时候甚至需要多个评分系统联合评价，以用于疾病的正确诊断和指导治疗。
1.4治疗
对于PBC的治疗，熊去氧胆酸（UDCA）是公认的延缓PBC患者疾病进展和肝移植指征的治疗方式［23］。而对于活跃的AIH，若ALT或AST＞10×ULN，或转氨酶＞5×ULN同时具备IgG＞2×ULN，或肝活检提示桥接坏死或多小叶坏死炎症时，即为免疫抑制治疗指征（包括单用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤）［16］。
虽然单用UDCA治疗可以使部分PBC-AIH患者获得生化缓解［24］，但大部分患者仍然需要联合免疫抑制治疗才能获得完全的缓解［7，25］。Chazouillères等［25］通过回顾性研究的方式对17例严格诊断为PBC-AIH的患者进行了长达7.5年的随访后发现，在单用UDCA组（n=11），仅有3例患者发生了生化缓解，其肝纤维化程度随访后无进展或下降，其余8例患者都对UDCA应答不佳，其中4例患者肝纤维化程度加重。随后，在8例应答不佳的患者中有7例患者在UDCA的基础上都接受了3年的免疫抑制治疗，其中，6例患者获得了生化缓解，肝纤维化程度未再加重。结果显示在没有肝硬化的PBC-AIH患者中，单用UDCA组与联合免疫抑制剂相比其肝纤维化进展出现更频繁（4/8vs0/6），故认为对PBC-AIH联合使用免疫抑制治疗为最佳的治疗策略。一项来源于多中心的包含88例PBC-AIH患者的回顾性研究［26］发现，对于重度界面炎的患者，单用UDCA无法使85.7%（6/7）重度界面炎的患者发生生化应答，而UDCA联合免疫抑制治疗（强的松+硫唑嘌呤）可使73%的对初治或者UDCA应答差的患者发生生化缓解。因此，年EASL指南和年AASLD指南都推荐UDCA联合免疫抑制剂作为PBC-AIH的一线治疗方案［5，9，20］。炎症程度相对较轻的患者，建议也可以先单用UDCA，若3个月内无法获得生化缓解，则联合免疫抑制治疗［5，9］。
一项来自澳大利亚的多中心研究［27］对例激素联合硫唑嘌呤治疗失败的AIH患者进行吗替麦考酚酯（MMF）补救治疗，其中63例（63%）获得生化缓解。有学者［28］对他克莫司治疗AIH患者的疗效进行综合分析，该综述共纳入7项研究，研究对象都是对激素联合硫唑嘌呤不能耐受或治疗无效后使用他克莫司的AIH患者，共例。其中例患者经他克莫司治疗后发生完全生化缓解。MMF和他克莫司作为二线药物除了对AIH有良好的治疗效果，也可用于PBC-AIH的替代治疗。Baven-Pronk等［29］对11例PBC-AIH患者研究发现，MMF可分别使83%对硫唑嘌呤不应答和无法耐受的患者发生生化缓解，33%的患者有不同程度的副作用，13%的患者因为不耐受而停用MMF。一项欧洲多中心研究［26］结果显示，环孢素A、他克莫司和MMF可诱导54%的对初始免疫抑制剂无应答的患者发生生化缓解。但也有研究［30］表明，他克莫司不适合用于失代偿期PBC-AIH患者，特别是伴有高胆红素血症患者。综上，对糖皮质激素和硫唑嘌呤不应答或者不耐受的PBC-AIH患者可考虑换用二线免疫抑制剂。二线免疫抑制剂包括环孢素A、他克莫司和MMF。
对于失代偿期的PBC-AIH患者，本中心研究［31］结果表明，UDCA联合免疫抑制可诱导其生化缓解并且使肝脏相关不良事件发生率降低。对于已经进入终末期肝病的患者，肝移植可能仍是唯一有效的治疗方式。与单独的PBC或者AIH患者相比，PBC-AIH患者肝移植术后复发率更高，相对更凶险，但术后总体生存率无显著差异。
1.5预后
PBC-AIH患者的预后主要取决于AIH的炎症活跃情况，多数研究［5,32-35］认为PBC-AIH患者预后比单纯PBC患者差。Yang等［34］对46例PBC-AIH患者和例单纯PBC患者进行长期随访，发现PBC-AIH患者5年生存率(无肝脏相关不良事件发生)为58%，而单纯PBC患者为81%(P=0.)。其他研究［36-37］也报道了界面炎和高转氨酶水平对PBC预后的不良影响，支持了这一论点。但也有来自小样本的研究［24］认为两者预后相同。
2AIH-PSC
2.1流行病学
PSC是一种慢性进展性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化，引起胆管变形和节段性狭窄从而形成“串珠”状外观，常常伴发炎症性肠病。PSC中男性患者较多，大约占65%~70%，大部分患者病情呈进行性发展，最终导致胆汁性肝硬化及肝衰竭［38］。
AIH-PSC是一种相对少见的综合征，主要见于儿童、青少年、中年［39-40］。AIH-PSC通常是序贯发生，典型表现为AIH先发病，数年后出现PSC［41］。研究［6］显示，AIH-PSC患者的炎症性肠病发生率较高，高于单纯AIH，与单纯PSC相当。
2.2临床特点
AIH-PSC无特异性临床表现，主要为瘙痒、*疸、腹痛等；血清学通常有AIH特征如血清转氨酶、免疫球蛋白水平升高及PSC特征如胆汁淤积指标ALP、GGT升高。组织学同时具有AIH和PSC特征如界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润和玫瑰花环、胆管周围纤维化等［42］。
2.3诊断
与PBC-AIH相比，AIH-PSC的诊断标准更加统一，即在明确诊断PSC的基础上，同时存在AIH特征性表现［43］。内镜逆行胰胆管造影被认为是诊断PSC的金标准，但因其有创性，现磁共振胰胆管造影被推荐作为PSC的首选诊断方法。PSC典型影像学表现为肝外和（或）肝内胆管局限或弥漫性狭窄；典型的病理改变是胆管周围同心圆性洋葱皮样纤维化，但相对少见［38］。多项研究［44-45］结果表明，在确诊的AIH-PSC患者中，使用传统或修订后的AIH评分系统诊断AIH，两者结果无明显差异；而对于疑似AIH-PSC的诊断，修订的AIH评分系统更加严格。也有研究发现简化AIH评分系统诊断AIH-PSC的特异性更高。
2.4治疗
UDCA是治疗PSC使用最多的药物，但其只能改善患者肝脏生化指标，可对PSC患者尝试UDCA经验性治疗，但高剂量(UDCA＞25mg·kg-1·d-1)使用并不推荐［46］。24-去甲熊去氧胆酸（norUDCA）是UDCA侧链缩短的同源物，Fickert等［47］对norUDCA治疗PSC进行了研究，结果表明norUDCA可使PSC患者血清ALP显著降低且作用呈剂量依赖性，mg/d高剂量norUDCA不但可以使血清ALP明显降低，还具有良好的安全性。期待后续更大样本量的研究为norUDCA的应用提供高质量证据。
有研究［48］认为UDCA联合糖皮质激素或免疫抑制剂可改善AIH-PSC的生化指标，且其生存率高于单纯PSC，低于单纯AIH或PBC-AIH［49］。一项意大利的前瞻性研究［50］对41例PSC患者（其中AIH-PSC7例）分别予以UDCA和UDCA联合泼尼松龙、硫唑嘌呤治疗，随访5年后发现，使用UDCA联合免疫抑制剂的AIH-PSC组患者肝移植率低于单用UDCA的PSC组，在随访过程中AIH-PSC组患者的Mayo预后评分无明显变化，而PSC组却明显恶化。瑞典的另一项研究［51］也报道了免疫抑制治疗可改善AIH-PSC患者的生化指标。
年EASL和年AASLD指南均推荐AIH-PSC患者使用UDCA联合免疫抑制剂治疗［9,20］。我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（）》［52］也指出AIH-PSC患者UDCA(15～20mg/kg)联合糖皮质激素(泼尼松龙)治疗，可改善患者血清生化指标，但是组织学及长期疗效未得到证实。
2.5预后
德国一项研究［49］通过对16例AIH-PSC患者进行长期随访，发现在随访过程中有14例患者出现肝硬化，其中3例患者发生肝硬化相关并发症。该研究认为，AIH-PSC患者预后较单纯AIH差，与PSC相似，若不使用免疫抑制剂可能预后更差。也有研究［45］认为PSC或AIH-PSC的生化指标改善不一定预示着更好的预后，也不能预测无肝移植生存期或肝脏相关并发症或死亡。
3PBC-PSC
PBC-PSC非常少见，迄今为止，关于PBC-PSC仅有少量的病例报道［53-54］。根据既往病例报告来看，PBC-PSC中女性患者更为常见，有部分患者伴发炎症性肠病。PBC-PSC发生率非常低，Kingham等［55］对例自身免疫性肝病患者随访20年，随访过程中只发现2例PBC-PSC患者。PBC-PSC无特异性临床表现，可为疲劳、瘙痒、*疸或腹痛；血清学通常表现为胆汁淤积指标ALP和GGT升高；还可伴有其他免疫功能异常［55］。PBC-PSC没有明确的诊断标准，一般认为若同时符合PBC及PSC的诊断标准即可诊断，其治疗相对困难，可选择大剂量UDCA或内镜治疗，但效果不确定［56］。
4小结
重叠综合征并不少见，如果没有及时治疗，会逐渐发展为肝硬化和肝衰竭，因此早期诊断尤为重要。当自身免疫性肝病患者偏离正常的临床过程、经典的生化和血清学检查结果以及对治疗的反应较差时，应考虑重叠综合征。重叠综合征的诊断需结合临床、血清学、自身抗体、组织学，影像学、治疗反应等多种特征综合判断。PBC-AIH患者推荐的治疗方案是免疫抑制剂联合UDCA。AIH-PSC患者的经验治疗是UDCA联合免疫抑制剂。PBC-PSC患者可选择大剂量UDCA或内镜治疗。然而，患者对治疗的反应是高度可变的，即使治疗也仍有大多数患者最终进展为肝硬化，肝移植适用于终末期重叠综合征患者。肝移植后，这类患者的复发率要高于单一自身免疫性肝病患者，但总体生存率似乎没有明显差别［57］。自身免疫性肝病重叠综合征的发病机制不明，大多无明确诊断标准，治疗上也多以经验治疗为主，这些问题都是日后研究的方向。
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