单位：无忧文秘无忧文秘学术指导
肝纤维化是各种慢性肝病发展至肝硬化的必经之路，肝硬化临床以门静脉高压和肝功能减退为特征，常因并发消化道出血、肝性脑病、继发感染等而死亡。早期有效的抗肝纤维化治疗能控制疾病进展，降低病死率。随着对肝纤维化细胞和分子基础研究有了长足的进步，对纤维化治疗也有了新的认识和进展。本文重点介绍了病因治疗，抗纤维化药物，原位肝移植和基于细胞疗法及中医治疗等。
肝纤维化持续进展是慢性肝病发展至肝硬化的关键。慢性肝纤维化从纤维化发展为肝硬化，其特征在于隔膜形成及存活肝细胞结节周围的瘢痕组织环形成。肝硬化在组织学上被定义为以纤维化和正常肝脏结构转变为结构异常结节为特征的弥漫性过程。流行病学资料表明，肝硬化影响全球数亿人。它占全世界成年人死亡的常见原因的第１４位（肝硬化导致每年死亡约１０３万人）。
一、肝纤维化病因
慢性肝损伤（包括乙型肝炎和丙型肝炎，酒精消耗，脂肪肝疾病，胆汁淤积和自身免疫性肝炎）的任何病因都会发生肝纤维化。还有其他常见的肝纤维化病因包括肥胖、寄生虫感染、代谢性疾病、药物*物等［１］。还有一些不明原因的病因也可导致肝纤维化。
二、肝纤维化的发生机制
肝纤维化的发展和解决是一个复杂的过程，涉及实质和非实质肝细胞以及浸润的免疫细胞。由于细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘｃ，ＥＣＭ）蛋白质的产生、沉积增加而形成瘢痕的纤维反应是肝脏结构变化的关键步骤。ＥＣＭ还可用作促炎和促纤维化介质的储库［２］。肝脏中关键的纤维化效应细胞类型是活化的肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ，ＨＳＣ）。ＨＳＣ活化的特征及其向肌成纤维细胞的表型转化以及它们的促纤维化作用已被广泛阐明，并且是理解肝纤维化形成的重要基础。细胞凋亡，坏死是慢性肝细胞死亡的关键步骤。细胞死亡诱导非实质细胞中的炎症和促纤维化途径的激活，并且浸润免疫细胞，这触发了纤维化进展，但也可能有助于纤维化的解决［３］。
三、肝纤维化的治疗
目前，肝纤维化治疗方法主要包括病因治疗，抗纤维化药物，原位肝移植和基于细胞疗法及中医治疗等。主要目的是减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝硬化、肝脏失代偿、肝癌及其并发症的发生，从而延长生存时间和改善生活质量。
（一）病因治疗 病因治疗可阻止肝损伤发生，是最有效的肝纤维化／肝硬化防治方法［４］。对于慢性病*性肝炎，抗病*治疗功效最近已被证实可改善肝纤维化。Ｃｈａｎｇ等［５］首次记录了用恩替卡韦治疗至少３年的慢性乙型肝炎患者，发现他们的肝的组织学改善和肝纤维化逆转。就慢性丙型肝炎而言，在用聚乙二醇干扰素α－２ａ或α－２ｂ加利巴韦林治疗后２４或４８周期间呈现轻度至中度纤维化的患者中纤维化显著消退，但这取决于基因型［６］。对于酒精性肝病，戒酒是治疗的核心，若戒酒成功，酒精性肝病（包括酒精性肝硬化）患者的临床表现和组织学表现将得到改善［７］；对于非酒精性脂肪性肝病，控制饮食，增加运动是治疗的最佳措施；对于药物性肝病，核心是停用和防止在使用导致肝损伤的相关药物；对于自身免疫性肝炎，文献报道显示：免疫抑制剂是治疗自身免疫性肝病患者首选治疗药物［８］；对于原发性胆汁性胆管炎临床主要应用熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）治疗，同时临床研究显示该药能够有效改善患者临床症状及肝功能，进而延缓疾病进展，改善预后［９］。
（二）抗纤维化药物
１．抑制ＨＳＣ活化增殖 ＨＳＣ活化是肝纤维化发生的中心环节［１０］，采取有效措施干预其活化过程对肝纤维化的治疗至关重要。在正常肝脏中，ＨＳＣ是静止的结蛋白阳性细胞，含有维生素Ａ脂滴。在肝损伤激活后，静止的ＨＳＣ变成活化的ＨＳＣ，其特征在于表达α－平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ），产生炎性细胞因子，趋化因子和细胞外基质蛋白［１１］。肝星状细胞与肌成纤维细胞之间的转换涉及信号通路，如Ｎｏｔｃｈ和Ｈｅｄｇｅｈｏｇ，它们调节上皮细胞向间充质细胞的转变。可以使肝星状细胞失活，并且可以发生间充质－上皮细胞转变，其将肌成纤维细胞转变为失活的肝星状细胞。肝星状细胞的失活终止纤维化并促进细胞外基质的退化［１２］。最近研究报道，ｍｉＲ－２９ｂ是Ｓｍａｄ３和Ｉ型胶原的负调节因子，是肾纤维化和肺纤维化的关键调节因子［１３］。有研究发现，ｍｉＲ－２９ｂ在来自人和啮齿动物模型的纤维化肝组织中以及活化的ＨＳＣ中显著下调，同时揭示了ｍｉＲ－２９ｂ通过减弱ＨＳＣ活化和诱导ＨＳＣ凋亡来防止小鼠肝纤维化［１４］。
２．抑制炎症反应 研究表明，炎症活性的长期抑制可通过消除病原体（病*）或抑制免疫应答（淋巴细胞增殖和渗透）来停止甚至逆转纤维化过程。肝脏炎症引发纤维化促进肝细胞坏死和凋亡，通过激活肝星状细胞和库普弗细胞维持纤维化，和促炎细胞因子和趋化因子影响肝脏中炎症和免疫细胞的转运来促进纤维化［１５］。
３．抑制氧化应激 肝脏是受活性氧（ＲＯＳ）影响的主要器官［１６］。实质细胞是在肝脏中遭受氧化应激诱导损伤的原代细胞。对于肝星状细胞，肝星状细胞增殖和胶原蛋白合成是由氧化应激引起的脂质过氧化触发［１７］。氧化应激不仅通过诱导脂质，蛋白质和ＤＮＡ含量的不可改变的改变而触发肝损伤，并且更重要的是调节控制正常生物学功能的途径。由于这些途径调节基因转录，蛋白质表达，细胞凋亡和肝星状细胞活化；氧化应激被认为是导致各种肝病如慢性病*性肝炎，酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的起始和进展的病理机制中的一个［１８］。各种抗氧化治疗和抗氧化剂提议可用于预防和治疗肝病。
４．抑制ＥＣＭ生成 肝纤维化的特征是原纤维ＥＣＭ的积聚，导致肝衰竭，门静脉高压和癌症风险增加。新兴的抗纤维化治疗旨在抑制纤维化细胞的积聚和／或阻止ＥＣＭ蛋白的沉积［１９］。ＥＣＭ是机体细胞和组织功能最重要的调节因子。基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）是超过２４种锌依赖性内肽酶的家族，能够降解ＥＣＭ中的任何组分［２０］。根据它们的ＥＣＭ底物特异性，ＭＭＰ已被分为五大类：间质性胶原酶；明胶酶；溶基质素；膜型基质金属蛋白酶；金属弹力蛋白酶［２１］，除了它们在ＥＣＭ蛋白质降解和重排中的公认作用外，ＭＭＰ还作用于非ＥＣＭ底物，如细胞因子和趋化因子，并且在炎症和免疫中具有调节功能。金属蛋白酶组织抑制剂（ＴＩＭＰ）是至少４种能够调节组织中蛋白水解活性的生理抑制剂（ＴＩＭＰ１－４）家族。慢性炎症和修复导致ＥＣＭ组分过量累积，例如纤维连接蛋白，胶原蛋白和蛋白聚糖，它们是形成瘢痕组织的主要参与者。另一方面，ＭＭＰ和金属蛋白酶组织是肝纤维化ＥＣＭ周转的主要调节因子。肝星状细胞表达ＥＣＭ组分，ＭＭＰ和ＴＩＭＰ在不同的时间段被认为在肝纤维化发展中起着核心作用。肝急性和慢性损伤是肝衰竭的重要原因，ＭＭＰ及其各自的ＴＩＭＰ生理抑制剂对于这些病理状况是有希望的药物靶标。
（三）原位肝移植 目前，原位肝移植（ＯＬＴ）仍然是这种疾病最有效的治疗方法。随着时间的推移，ＯＬＴ后的存活率逐渐增加，１年后目前达到８３％。在儿童中，ＯＬＴ术后１０年的生存率超过８０％。然而，在过去的１０年中，由于器官捐献没有跟上需求，导致死亡率和发病率增加，ＯＬＴ的年度数量已经停止增长［２２］。此外，必须考虑手术风险，移植后排斥，同时存在肝脏疾病复发和高昂费用等一些限制。
（四）基于细胞疗法 最近，间充质干细胞（ＭＳＣ）治疗被认为是治疗肝病的有效替代方法。ＭＳＣ作为治疗各种退行性疾病和免疫紊乱的潜在治疗选择已被广泛研究，主要是因为它们具有分化潜能和免疫调节特性。由于已知ＭＳＣ分泌几种抗纤维化分子，如肝细胞生长因子（ＨＧＦ），所以ＭＳＣ分泌谱也显示吸引人的特性［２３］。与胚胎干细胞相比，ＭＳＣ不会造成伦理问题，并且在致瘤性方面具有更安全的特征。除了肝脏再生，ＭＳＣ分泌组也已被描述为具有抗纤维化特性。Ｌｉ等［２４］证明移植来自人脐带ＭＳＣ的外来体可通过抑制上皮间质转换和保护肝细胞来减轻ＣＣｌ４诱导的肝纤维化。