胆汁淤积是什么？
主要临床表现是什么？
韦翰斯导读：胆汁淤积是由于胆汁分泌及排泄障碍引起的一种病理生理过程，表现为肝脏以及体循环内胆酸、胆固醇及胆红素等胆汁成分的过度堆积，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液，造成肝细胞功能受损及机体的损伤。
胆汁淤积时，胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起血清胆红素升高，使得巩膜、黏膜及皮肤呈*色导致*疸。临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和*疸等，早期常无症状，仅表现为血清ALP和GGT水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝硬化肝衰竭甚至死亡。
胆汁淤积性肝病的分类
胆汁淤积按受阻发生的层面分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。
肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasis，IHC）由涉及肝实质细胞和/或肝内胆管的疾病引起，进一步又可分为小叶内（肝实质细胞和转运分子疾病）和小叶外（肝内胆管疾病）胆汁淤积。肝外胆汁淤积或梗阻性胆汁淤积是由于肝脏外的排泄物阻塞以及肝外胆管疾病引起的。
区分肝外和肝内胆汁淤积很重要，单凭症状和体征及生化改变可能不能区分，需要系统诊断来鉴别。原发性硬化性胆管炎（PSC）可累及小和大肝内胆管和/或肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外部分病变（图1）。
图１：胆汁淤积性肝病与胆道系统发生部
（引自中华医学会肝病学分会．胆汁淤积性肝病管理指南（））
与*疸的区别和联系
胆汁淤积和*疸不完全等同，胆汁淤积包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积。*疸是血液胆红素浓度升高，皮肤和巩膜等处发生*染的现象。胆汁淤积早期，仅有ALP和GGT升高，可不一定出现*疸，只有当胆红素超过34.2μmol/L临床上才显现*疸。有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分正常，如遗传性高胆红素血症（Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin－Johnson综合征等），这些患者仅有胆红素升高，而ALP和GGT及胆汁酸并不升高。
不明原因胆汁淤积的诊断流程
1、首先明确是否有胆汁淤积
2、询问病史、既往史、个人史、家族史、药物治疗史和酒精摄入等情况。
3、体格检查：*疸的程度、皮肤黏膜有无出血点及瘀斑、皮疹或抓痕、皮损情况（卟啉病可见暴露阳光的皮肤出现大疱皮损和硬皮样变）；当临床出现特殊面容及胆汁淤积的特点时，应考虑遗传代谢性疾病的可能。
4、腹部超声、CT和磁共振等影像学检查。
5、实验室检查：完善相关化验，包括血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、血气分析，EBVDNA、CMVDNA、甲状腺功能、自身抗体、免疫球蛋白。
6、肝活检：以上结果仍不能明确肝内胆汁淤积的原因时，则应行肝活检术。
7、基因检测：随着遗传代谢性疾病筛查及基因诊断技术的发展，遗传代谢性疾病所致的胆汁淤积症已成为国内外肝病研究的热点，并取得不少进步。
图2：胆汁淤积性肝病诊断流程
（引自中华医学会肝病学分会．胆汁淤积性肝病管理指南（））
常见的胆汁淤积
1、新生儿胆汁淤积
新生儿胆汁淤积是一种由解剖结构异常、感染、遗传代谢疾病以及全胃肠外营养等原因引起的胆汁形成、分泌及排泄异常。由于新生儿免疫功能尚未发育成熟，且受到窒息、感染、胎龄、肠外营养等因素的影响，新生儿胆汁淤积的发生率增加，肝细胞受损更严重。近年来，随着诊断水平的提高，对新生儿胆汁淤积的认识逐渐增多，发现遗传代谢障碍、基因缺陷及胆管发育异常等会导致新生儿胆汁淤积的发生(具体见图1)。随着基因检测技术在临床的应用，可以进一步明确新生儿胆汁淤积的遗传学分子致病机制。
图3：新生儿胆汁淤积的病因
2、妊娠胆汁淤积
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。妊娠胆汁淤积症是只有孕妇才会发生的特殊病症，每例孕妇中有2.3～3.4人发生。皮肤瘙痒是首先出现的症状，大多发生在孕28～30周，但最早在孕12周即可发生。主要临床表型为皮肤瘙痒、*疸、皮肤抓痕等，少数孕妇可有呕吐、食欲不振、腹泻等非特异性症状，极少数孕妇出现维生素K相关凝血因子缺乏，导致产后出血的风险增加。妊娠胆汁淤积使得总胆汁酸升高会作用于胎盘，导致胎儿早产、胎儿窘迫和胎儿死亡。
目前病因尚不清楚，可能与女性激素、遗传及环境等因素有关。孕妇的母亲或姐妹有过ICP病史，孕妇发生ICP的概率高于无相关家族史的孕妇；或者孕妇有前次妊娠ICP病史，再次妊娠其ICP复发率为40%-70%。
图4：(图片来源于网络）
3、遗传性胆汁淤积性肝病
近十年来，随着高通量新一代测序技术的应用，一系列更罕见的新的胆汁淤积症致病基因（如等）陆续被鉴定，对其机制的深入研究正在揭开肝细胞胆汁酸稳态调控的面纱。近期新鉴定的遗传性肝内胆汁淤积症病因有低-谷氨酰转肽酶（-GT）胆汁淤积症和高-GT胆汁淤积症，涵盖的疾病见图5。对于遗传性胆汁淤积性肝病来说，除了依据临床症状、病史、生物标志物的检测、影像学、肝或组织学的检测外，基因检测的手段也必不可少。
图5：新鉴定的遗传性肝内胆汁淤积症病因
注：约4/5的低-GT胆汁淤积症已可明确病因，尚有约1/5的病例病因未明，可能有新的基因将来会继续得到鉴定。对于血清-GT水平升高的原因不明的胆汁淤积性肝病，首先需除外已知引起胆汁淤积的疾病，如胆道闭锁及其他肝外胆管阻塞、Alagille综合征等,最终需行基因检测来明确诊断。
胆汁淤积的治疗
胆汁淤积的传统治疗方法为药物治疗（包括熊去氧胆酸、苯巴比妥、考来烯胺、利福平等）和外科治疗，其共同目标是促进胆汁排出，缓解胆汁淤积对肝细胞的损害。然而这些治疗措施对严重的遗传性胆汁淤积症利胆和改善瘙痒效果欠佳，许多病例最终发展为终末期肝病，需要肝移植，因此急需寻找新的治疗方法。
随着分子克隆和基因测序技术的迅速发展，分子靶向治疗、突变特异性治疗、基因治疗等新型治疗方法已逐步进入临床领域。
韦翰斯生物胆汁淤积的基因检测方案
韦翰斯代谢系统遗传病panel涵盖导致代谢系统异常的+基因，其中胆汁淤积小分类包含近种单基因遗传病。运用高通量测序技术检测候选基因外显子和毗邻剪接区域（±20bp）采用领先的生信分析平台，整合HGMD、OMIM、ClinVar等权威数据库和内部数据库，可同时分析点突变、小的插入缺失和超过三个连续外显子的拷贝数变异。
全外显子组测序可以一次检测人类基因组中超过2万个已知核基因的外显子和毗邻剪接区域（±20bp）以及线粒体基因组全长测序。针对临床表型复杂、多个系统受累，或者是有明确家族史却无法确诊的疾病，全外显子组测序是更为全面、有效、性价比更高的技术手段。
参考文献
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