作者/吴鹏易波王群茹汤善宏
单位/医院消化内科
英夫利昔单抗是一种肿瘤坏死因子ɑ抑制剂（TNFi），可用于治疗多种疑难疾病，临床应用越来越广泛，其较为罕见的副作用是导致特异性或间接性药物性肝损伤（DILI）和药物性诱导自身免疫性肝炎（DIAIH），发生肝损伤和肝脏炎症。
英夫利昔单抗引起的肝损伤通常认为是免疫介导引起的，其临床表现、生化和组织学特征类似于散发性自身免疫性肝炎（AIH），因此部分具有自身免疫性特征的损伤患者可以使用激素治疗，但目前相关的研究很少，大多是基于病例报告和小样本研究。
医院汤善宏教授团队对发表于JHepatol的一项关于英夫利昔单抗诱导肝损伤的研究进行摘译分享，快来一起看看吧~
研究亮点
1.英夫利昔单抗是引起特异性和间接性肝损伤的病因；
2.该类患者超过一半可出现ANA阳性和/或血清IgG水平升高；
3.停止英夫利昔单抗后ALT持续升高的患者可激素治疗；激素治疗应答大多数良好，肝功能异常能迅速消退；
4.停止激素治疗后，没有患者出现肝损伤复发；
5.75%的患者改用另一种生物制剂，未观察到第二种生物制剂引起的DILI。
研究目的
（1）描述英夫利昔单抗引起的肝损伤患者的临床和生化特征，并与其他患者相比，评估激素治疗后病情的进展。
（2）评估这些患者在停用激素后肝炎复发的风险，以及随后使用其他生物制剂治疗时出现肝损伤的风险。
研究对象
-年在冰岛接受英夫利昔单抗治疗后肝酶升高的患者，排除了其他引起肝酶升高的特定病因。
研究内容和方法
比较激素治疗的患者与未接受激素治疗的患者的病情进展。由本文作者EinarStefanBjrnsson判断是否使用激素治疗。
激素治疗的适应证：（1）停用英夫利昔单抗后数周内肝功无明显改善且进一步恶化的患者；（2）急需其他类型生物制剂治疗且有肝脏相关症状（如*疸）的患者。
在开始激素治疗之前，需要对患者观察数周，以观察肝功随时间的改善情况。
研究结果
研究共纳入了36名英夫利昔单抗诱导的肝损伤患者，患者中位年龄46岁，28例为女性。主要以肝细胞型损伤为主，表现为轻至中度的肝损伤，其中81%的患者的ALT5ULN，肝酶的平均峰值：ALT：U/L、AST：U/L、ALP：U/L、胆红素：13μmol/L。按严重程度分级：轻度肝损伤27例，中度肝损伤9例，无肝衰竭和死亡病例发生。有12名患者出现了与肝脏相关的症状，如嗜睡、腹痛、瘙痒，4名患者出现*疸。25名患者（69%）在诊断肝损伤时具有自身免疫特征，如ANA阳性和/或血清IgG水平升高。发生肝损伤之前，注射英夫利昔单抗的中位次数为4次，在≥5剂后仅有7例发生了肝损伤。注射中位剂量mg，总剂量mg。从第一次注射英夫利昔单抗到出现肝损伤的平均潜伏期为天。
本研究中有6名患者进行了肝活检，最常见的组织学特征是伴有混合性炎细胞浸润的非特异性肝炎，伴部分汇管区胆管缺失；半数患者肝脏有轻至中度纤维化。有学者建议可将人类白细胞抗原（HLA）基因型作为诊断DILI潜在的生物标志物。本研究评估了HLA等位基因与英夫利昔单抗肝损伤的关系，发现HLA-DQB1*02：01和HLA-DRB1*03：01与英夫利昔单抗肝损伤风险增加相关，而HLA-DRB1*04：04与肝损伤风险降低相关。
激素治疗的疗效观察：本研究中有17名患者接受了激素治疗。激素治疗的平均持续时间为84天。从肝损伤开始到开始激素治疗的中位时间是44天。激素组患者的ALT峰值明显高于非激素治疗组患者，分别为U/L和U/L。与非激素组患者相比，激素组患者从肝损伤开始到ALT峰值的中位时间较长，分别为0天和22天（p=0.）；而ALT从峰值下降到正常水平的时间较短，分别为77天和45天(p=0.)。但是，两组患者的肝酶从损伤开始到恢复正常的中位时间相似，无统计学意义。从开始激素治疗到肝酶正常化的中位时间为42天，具有自身免疫特征的患者与其他患者相比差异无统计学意义（47天与37天，p=0.46）。所有患者都逐渐激素减量并最终停用，无复发病例。75%的患者接受了另一种生物制剂，主要是阿达木单抗，而没有出现肝损伤。
讨论
英夫利昔单抗可能比其他TNF-ɑ抑制剂更容易导致肝损伤。据报道，英夫利昔单抗属于A类肝*性药物，迄今共发表了多份特异性肝损伤的报道。目前的研究结果表明，激素可以加速肝酶的正常化时间。然而，目前尚不清楚及时使用激素治疗是否能降低肝损伤的严重程度。
目前，因为缺乏区分DILI和DIAIH的生物标志物和临床评估方法，因此DIAIH的诊断需进一步