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肝内胆管细胞癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是肝脏第二大最常见的恶性肿瘤。肝内胆管细胞癌具有显著的肿瘤异质性和纤维组织异常增生现象（desmoplasticstromalreaction）。肿瘤组织内部复杂的细胞间通讯以及免疫细胞和基质细胞分泌的细胞因子、趋化因子和基质成分等协同促进了肿瘤生长。因此，在单细胞水平系统性解析ICC的转录组结构，尤其是肿瘤中激活的基质细胞在肝内胆管细胞癌中的作用，对于阐明驱动ICC进展的机制和发现新的治疗方法至关重要。
近日，北京工业大学环境与生命学部阎新龙教授团队、医院第五医学中心刘兵研究员团队、医院裴雪涛研究员团队和岳文研究员团队合作在JournalofHepatology杂志上在线发表了题为“Singlecelltranscriptomicarchitectureandintercellularcrosstalkofhumanintrahepaticcholangiocarcinoma”的研究成果。
该论文首次利用单细胞RNA测序技术(singlecellRNAsequencing,scRNA-seq)在单细胞尺度分析人肝内胆管细胞癌组织中成纤维细胞亚群与肿瘤细胞之间的相互作用，并通过体内外实验进行功能验证和机制研究。该发现为深入解析成纤维细胞微环境的异质性及其在肝内胆管细胞癌发生发展中的作用提供了新思路和候选靶点。
在此研究中，研究人员首先在ICC和癌旁组织中通过单细胞转录组测序技术构建了一个系统无偏颇的转录组图谱，发现并且定义了六个成纤维细胞亚群，其中MCAM阳性的血管样特征的成纤维细胞(vascularcancer-associatedfibroblasts，vCAF）占比最高，并且基于推断的受配体分析发现vCAF和ICC细胞富集了IL6-IL6R受配体对。其次，研究人员经流式分选并扩大培养vCAF亚群，通过体内外实验发现血管样成纤维细胞亚群能够显著促进肿瘤和肿瘤干细胞球增殖。进一步通过高通量芯片分析发现vCAF亚群能够显著诱导肿瘤细胞中表观遗传调控相关的多个通路改变，包括EZH2的表达上调。大量的体内外功能学实验证明了vCAF亚群可以通过IL-6/IL-6受体（IL-6R）显著诱导肿瘤细胞中EZH2表达上调，并增强ICC恶性程度。反过来ICC肿瘤细胞的外泌体能够携带miR-9-5p上调vCAF中的IL-6表达，从而促进ICC恶性进程。
综上所述，该研究结果提供了人肝内胆管细胞癌中单细胞分辨率的转录组概貌（landscape），为阐明ICC肿瘤异质性提供了完善的数据资源，并在单细胞层面和体内外功能水平剖析了ICC细胞与vCAF之间的相互作用，揭示了ICC治疗的潜在靶标。
据悉，该项研究由北京工业大学、医院第五医学中心、医院等机构合作完成。北京工业大学环境与生命学部阎新龙教授、医院第五医学中心刘兵研究员、医院裴雪涛研究员、岳文研究员为文章的共同通讯作者。医院博士生章敏、北京工业大学级硕士生杨慧和万令飞、医院王兆海主任医师、医院博士生王海洋为论文共同第一作者。
阎新龙教授，博士生导师，北京市长城学者，入选北京工业大学高层次人才计划，长期从事肿瘤基质微环境与肿瘤细胞之间相互作用的研究，研究成果以第一作者/通讯作者发表在JournalofHepatology、Hepatology、CancerResearch等肿瘤学权威杂志，其中ESI高被引研究论文1篇，发明专利5项。因研究需要，课题组长期招聘博士后研究人员。欢迎优秀人才加盟，有意者请联系阎新龙教授，Email：yxlong
bjut.edu.cn。原文链接：